抗腫瘤鬼臼毒素類(lèi)衍生物的設(shè)計(jì)、合成與活性研究及4,5-二羰基阿樸菲生物堿Artabotrine的全合成研究.pdf

1、以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物,對(duì)其進(jìn)行合成或結(jié)構(gòu)修飾是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物的重要途徑之一。鬼臼毒素類(lèi)化合物和異喹啉類(lèi)生物堿是植物界分布很廣的兩大類(lèi)抗腫瘤天然產(chǎn)物。本論文的研究工作主要是圍繞這兩類(lèi)天然產(chǎn)物展開(kāi)。論文的第一部分闡述的是鬼臼毒素類(lèi)衍生物的設(shè)計(jì)與合成,以及對(duì)它們進(jìn)行的抗腫瘤活性和構(gòu)效關(guān)系研究。我們共設(shè)計(jì)合成得到了兩大類(lèi),四系列目標(biāo)化合物。第一大類(lèi)是由鬼臼毒素與不同異喹啉母環(huán)雜合而成的三系列類(lèi)似物,分別為B、E環(huán)上不同取代的1-芳基-3,

2、4-二氫異喹啉系列、1-芳基-芳香異喹啉系列和N-苯甲?；?1-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉系列。第二類(lèi)是E環(huán)為不飽和長(zhǎng)鏈取代或D環(huán)開(kāi)環(huán)的4-去氧異鬼臼毒素衍生物。體外生物活性測(cè)定表明一些合成的目標(biāo)化合物具有顯著的細(xì)胞毒活性,它們的IC50值達(dá)到了10-6 mol/L級(jí)別。根據(jù)活性測(cè)定結(jié)果我們對(duì)雜合了鬼臼毒素和異喹啉結(jié)構(gòu)特征的三系列化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究,并利用計(jì)算機(jī)模擬運(yùn)算(coMFA)分析,構(gòu)建了一個(gè)初步的3D-QSAR模型,

3、為進(jìn)一步的藥物設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。論文的第二部分是對(duì)從植物中分離得到的一個(gè)新穎的細(xì)胞毒性4,5-二羰基阿樸菲類(lèi)異喹啉生物堿Artabotrine(6.1)及其類(lèi)似物N-methoxycepharadion B(6.2)的全合成研究。我們以簡(jiǎn)單易得的2-甲氧基苯酚為起始原料,運(yùn)用Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體聯(lián)苯乙酰胺,再經(jīng)草酰氯/四氯化錫作用,一體化依次構(gòu)建C/B雙環(huán),即可簡(jiǎn)便地合成目標(biāo)化合物。這條路線(xiàn)僅需5-7步反應(yīng),大大簡(jiǎn)化了4,