生色團(tuán)修飾的氧化異阿樸菲和氧化阿樸菲生物堿衍生物的合成及其生物活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物又稱(chēng)次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有結(jié)構(gòu)的多樣性和生物活性的多樣性，在新藥的發(fā)現(xiàn)中起著重要作用。然而，部分天然產(chǎn)物由于其活性不夠強(qiáng)、作用特異性低、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不理想或毒副作用大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，需要作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造或修飾。為此，本論文選定氧化異阿樸菲和氧化阿樸菲兩種生物堿為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并研究了所得衍生物的多種生理活性。主要工作包括： 1)氧化異阿樸菲類(lèi)生物堿衍生物的合成及其生理活性研究。 以DNA和乙酰膽堿酯酶為

2、靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一系列新穎的氧化異阿樸菲堿衍生物9a-j和10a-h。應(yīng)用熒光光譜、CD光譜和UV光譜研究了化合物與小牛胸腺DNA和人類(lèi)端粒末端DNA序列的相互作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明部分化合物可以有效的嵌入雙螺旋DNA，并且對(duì)人類(lèi)端粒末端DNA序列形成G-四聯(lián)體有一定的促進(jìn)作用。大多數(shù)衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，大部分化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶有很強(qiáng)的抑制作用，IC<,50>值在納摩爾濃度水平。且對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿

3、酯酶的抑制選擇性較強(qiáng)，最好的化合物的乙酰膽堿酯酶抑制能力比對(duì)丁酰膽堿酯酶強(qiáng)1980倍。動(dòng)力學(xué)研究表明它們對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用屬于混合型抑制，衍生物既能直接與酶的活性部位結(jié)合，也能和酶的PAS部位結(jié)合從而抑制酶的活性。 2)氧化阿樸菲類(lèi)生物堿衍生物的合成及其生理活性研究。 設(shè)計(jì)合成了一系列新穎的氧化阿樸菲生物堿衍生物11a-i和12a-f。應(yīng)用熒光、CD和UV光譜研究了合成的衍生物與小牛胸腺DNA的相互作用，并且進(jìn)行了

4、抗腫瘤活性研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明合成的衍生物能有效的嵌入DNA進(jìn)而表現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞毒性。同時(shí)對(duì)合成的衍生物與乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的相互作用進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，合成的氧化阿樸菲生物堿衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制能力比氧化異阿樸菲衍生物要弱，IC<,50>值在0.65-35μM之間。對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的選擇性也比氧化異阿樸菲衍生物要差。但是動(dòng)力學(xué)研究表明，這類(lèi)化合物也能同時(shí)作用與乙酰膽堿酯酶的PAS和活性中心部位。為進(jìn)一