4-取代氧化異阿樸菲衍生物的合成與生物活性研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)又稱早老性癡呆，是一種以進行性記憶和認知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。隨著對AD病理生理學機制探討的日益深入，現(xiàn)代研究普遍認為：AD患者腦中β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的異常增加與沉積是引發(fā)神經(jīng)元退行性病變的根本原因。目前，臨床上主要通過抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性，從而提高患者腦內(nèi)乙酰膽堿的水平來治療AD。
　　 近年來，有研究發(fā)現(xiàn)與AchE外周陰

2、離子(peripheral anionic site，PAS)部位有作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑可以很好地抑制Aβ的沉積。還有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病進展到中后期，腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶的水平增加，部分補償了乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的作用，因而抑制腦內(nèi)另一種膽堿酯酶-丁酰膽堿酯酶的水平也可能是治療阿爾茨海默病的一個重要方向。
　　 因此，設計靶向結(jié)合乙酰膽堿酯酶PAS部位的多功能乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿膽堿酯酶雙重抑制劑具有重要意義。結(jié)合本小組

3、的前期研究工作，本論文主要工作包括：
　　 (1)選取氧化異阿樸菲生物堿和N雜氧化異阿樸菲作為母體，針對AchE的PAS部位，設計并合成了三個系列4a-g、5a-g、10a-f共20個未見文獻報道的4-取代氧化異阿樸菲和4-取代N雜氧化異阿樸菲衍生物。
　　 (2)對4a-g、5a-g、10a-f共20個4-取代衍生物進行了體外膽堿酯酶抑制活性測試。結(jié)果表明，衍生物4a-g，5a-e對膽堿酯酶無抑制活性，化合物10a-f

4、對兩種膽堿酯酶有抑制作用，其中對乙酰膽堿酯酶抑制能力最強的化合物10c，其IC50值達到28.5nmol/L，對丁酰膽堿酯酶抑制能力最強的化合物10d的IC50達到183nmol/L。化合物對乙酰膽堿酯和丁酰膽堿酯的活性和選擇性與化合物母環(huán)的空間結(jié)構，氨基側(cè)鏈的長度、類型及末端活性基團的質(zhì)子化能力有關。動力學研究表明它們對乙酰膽堿酯酶的抑制作用屬于混合型抑制。
　　 (3)對系列化合物4a-g進Aβ沉積抑制試驗，得到抑制能力最好