取代芳雜環(huán)縮苯磺酰腙化合物的合成及體外抗腫瘤活性的研究.pdf

1、研究背景：
　　腙類化合物及其衍生物是一類具有 R1R2C=NNH2基本結(jié)構(gòu)的化合物，是一種特殊的Schiff堿。它是用取代肼或酰肼與醛酮在合適的溶劑中回流反應(yīng)而成。近幾十年來(lái)大量研究表明，腙類化合物及其衍生物具有各種各樣的生物活性，例如：抗腫瘤、抗菌、抗結(jié)核、抗病毒、抗驚厥、抗虐疾、殺蟲(chóng)、抗蠕蟲(chóng)、抗血吸蟲(chóng)、鎮(zhèn)痛消炎、抗血小板凝集、保護(hù)心肌細(xì)胞、治療糖尿病等多種生物活性。在現(xiàn)今人類社會(huì)，除了一些人類尚未攻克的疾病，如：癌癥、艾滋病

2、等，越來(lái)越多前所未發(fā)現(xiàn)的疾病、病毒相繼出現(xiàn)，如：埃博拉病毒感染、蟲(chóng)媒病毒——寨卡病毒等。腙類化合物及其衍生物生物活性的多樣性更加引起了醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域的高度重視，且具有廣闊的前景。
　　據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2015中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示我國(guó)每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬(wàn)，平均每分鐘就有6人被診斷為癌癥，5人死于癌癥，20年數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)癌癥的發(fā)病率已呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。從年報(bào)提供的中國(guó)內(nèi)地癌癥分布地圖顯示，華東、華南和東北地區(qū)

3、肝癌的患病率明顯高于西北、西南和華北地區(qū)，沿海地區(qū)明顯高于內(nèi)地。潮汕地區(qū)地處我國(guó)東南沿海地區(qū)，獨(dú)特的地理位置，特殊的氣候，特殊的人文和生活飲食習(xí)慣，喜歡吃腌制食品、生腌海鮮等等，使得潮汕地區(qū)成為全國(guó)肝癌發(fā)病的重災(zāi)區(qū)。隨著藥物研究的不斷發(fā)展，目前化療已成為中晚期原發(fā)性肝癌治療中不可缺少的手段，與手術(shù)、放療共同形成腫瘤治療的三大療法。隨著越來(lái)越多新藥的研發(fā)成功，越來(lái)越多的腫瘤患者通過(guò)化療受益。但是由于腫瘤患者個(gè)體差異、藥物基因差異等導(dǎo)致耐藥

4、且單用一種藥物有效低的背景下，腙類及其衍生物在抗腫瘤領(lǐng)域具有巨大的發(fā)展前景。
　　研究目的：
　　綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道及本實(shí)驗(yàn)室前期所完成的工作，本課題擬合成一系列的苯磺酰腙化合物。呋喃環(huán)作為五元雜環(huán)的一個(gè)典型代表，廣泛地存在于天然產(chǎn)物中。許多含有呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物具有較好的生物活性而引發(fā)藥物研究者的關(guān)注。近年的研究顯示，呋喃化合物在抗病毒、抗菌、抗腫瘤、抗炎殺蟲(chóng)等方面同樣具有較好的效果。因此本研究將呋喃環(huán)引入苯磺酰腙化

5、合物中，并研究所合成的化合物在體外對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制能力，以期發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)抑制肝癌細(xì)胞增殖的化合物。
　　研究方法：
　　1.目標(biāo)化合物合成部分
　　方法：采用傳統(tǒng)的方法將苯磺酰肼或取代苯磺酰肼以芳香醛（酮）或呋喃醛（酮）通過(guò)親核加成-消除反應(yīng)，縮合得到目標(biāo)化合物。
　　結(jié)果：本研究總共合成出15個(gè)取代芳雜環(huán)苯磺酰腙化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1H-NMR、MS、IR分析后得到確證，其中4個(gè)化合物為新化合物。
　　

6、2.抗腫瘤活性藥理研究部分
　　1、采用MTT法測(cè)定細(xì)胞存活率作為評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物對(duì)HepG2（人肝癌細(xì)胞）體外生長(zhǎng)的抑制活性。體外抗腫瘤活性結(jié)果顯示：目標(biāo)化合物W9在體外對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制作用雖然沒(méi)有超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照藥品順鉑，但是其抑制作用與另一陽(yáng)性對(duì)照藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）相近，且抑制作用呈濃度和時(shí)間依賴性。除W9外，其他化合物對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制活性均較低。
　　2、采用MTT法測(cè)定目標(biāo)化合物W9聯(lián)合順鉑或聯(lián)合5

7、-FU在體外對(duì)HepG2細(xì)胞增殖的抑制活性。結(jié)果顯示：目標(biāo)化合物W9與順鉑聯(lián)用后，對(duì)HepG2細(xì)胞增殖的抑制作用呈現(xiàn)出兩者相互拮抗的現(xiàn)象。目標(biāo)化合物W9與5-FU聯(lián)用后，對(duì)HepG2細(xì)胞增殖的抑制作用呈現(xiàn)出協(xié)同作用。
　　3、采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)單獨(dú)使用W9給藥和聯(lián)合順鉑給藥48h后對(duì)HepG2細(xì)胞周期的影響。結(jié)果表現(xiàn)為：W9作用于HepG2細(xì)胞后，將DNA復(fù)制阻滯在G2/M期，且隨著藥物濃度的增加，阻滯能力越強(qiáng)。兩藥聯(lián)合用藥后，雖