氧氮芳雜環(huán)取代的1,5-苯并二氮雜卓類化合物的合成及抑菌活性研究.pdf

1、1，5-苯并二氮雜卓化合物是一類含有兩個氮雜原子的苯并七元雜環(huán)化合物，以其特殊的結(jié)構(gòu)特點和廣泛的生理及藥理活性而備受關(guān)注。研究表明其具有抗抑郁、抗驚厥、抗焦慮、安眠、消炎止痛等特性，近幾年，關(guān)于1，5-苯并二氮雜卓化合物抑菌活性的報道也有很多，并且發(fā)現(xiàn)多種此類化合物的抑菌活性與成藥制霉菌素和盤尼西林的效果相當。因此，1，5-苯并二氮雜卓類化合物的合成及活性研究已經(jīng)成為有機化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。本課題組一直致力于1，5-苯并二氮雜卓及

2、其衍生物的設(shè)計、合成及抑菌活性研究，合成了多種結(jié)構(gòu)新穎的1，5-苯并二氮雜卓衍生物，并發(fā)現(xiàn)部分化合物具有很好的抑菌活性，其中以2-噻唑基-3-乙酯基-4-甲基-1，5-苯并二氮雜卓的抑菌活性最好，其對新生隱球菌的抑菌活性優(yōu)于標準藥物氟康唑，毒性較低，且具有較高的廣譜性。因此，本文在上述化合物結(jié)構(gòu)骨架的基礎(chǔ)上，保留了3位的乙酯基，設(shè)計合成了一系列含有呋喃或噻唑基團的1，5-苯并二氮雜卓類化合物，考察了其抑菌效果，研究其構(gòu)效關(guān)系，旨在篩選出

3、抑菌活性優(yōu)良的1，5-苯并二氮雜卓類先導(dǎo)化合物。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴發(fā)展了一步（三組分）法合成了25種2-芳雜環(huán)取代的1，5-苯并二氮雜卓類化合物。其結(jié)構(gòu)通過核磁氫譜、碳譜、質(zhì)譜、紅外光譜和元素分析等表征得到確證。優(yōu)化了反應(yīng)條件，主要以無水乙醇為溶劑，L-扁桃酸為催化劑，在冰水浴(0℃)條件下進行，提出了可能的反應(yīng)機理。⑵合成及抑菌活性:本文設(shè)計合成了25種取代的2-芳雜環(huán)-3-乙酯基-4-烷基-1，5-苯并二氮雜卓類化合

4、物，提出了可能的反應(yīng)機理，通過核磁氫譜、碳譜、質(zhì)譜、紅外光譜和元素分析等表征手段確定其結(jié)構(gòu)正確。此外，采用濾紙片擴散法對所合成的25種1，5-苯并二氮雜卓類衍生物進行體外抑真菌（新生隱球菌標準株、臨床株和白色念珠菌）、細菌（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌）測試。結(jié)果顯示，化合物Ⅳg和Ⅳh的抑菌活性最強，且對白色念珠菌的抑菌活性優(yōu)于標準藥物氟康唑，所以化合物Ⅳg和Ⅳh可作為抑制真菌的先導(dǎo)化合物。⑶構(gòu)效關(guān)系:宏觀分析發(fā)現(xiàn)C-2位的2-噻唑基，C-

5、4位的-CH3、-CH2CH3和C-8位的-CH3都是該類化合物抑菌的必需基團;微觀分析則采用密度泛函理論法在B3LYP/6-31G基組水平上對所合成的部分化合物進行了構(gòu)型全優(yōu)化和量化計算，得到了化合物的最穩(wěn)定構(gòu)型和鍵長、鍵角、Mulliken電荷分布、分子的最低空軌道(LUMO)能量、最高占據(jù)軌道(HOMO)能量及軌道貢獻等理論參數(shù)。發(fā)現(xiàn)N11和C8上的電子云密度越大，化合物的抑菌活性越強，C9和N11對HOMO的貢獻越大，C10對L