姜黃素類及磺酰胺類化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、胃癌作為一種常見的惡性腫瘤，其致死率在所有腫瘤中排名第二。目前胃癌治療主要采取手術(shù)治療，但大多數(shù)胃癌病人被確診時(shí)已處于中晚期，加之術(shù)后復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，使手術(shù)治療具有一定的臨床局限性。作為綜合治療重要組成部分的化療，在緩解胃癌癥狀、延長(zhǎng)患者生存期方面發(fā)揮著重要的作用。然而目前傳統(tǒng)的胃癌化療藥物，如5-氟尿嘧啶和順鉑等，由于毒副作用太大嚴(yán)重的限制了它們的臨床應(yīng)用。因此，尋找一種高效低毒的抗腫瘤藥物迫在眉睫。
　　姜黃素是一種無毒的多靶

2、點(diǎn)類天然產(chǎn)物，姜黃素與腫瘤和其他慢性疾病都有著一定的聯(lián)系。但由于姜黃素的生物利用度低，在體內(nèi)代謝迅速等問題使它無法真正進(jìn)入臨床應(yīng)用。我們課題組前期設(shè)計(jì)、合成了一系列含5-碳鏈的單羰基姜黃素類似物(MACS)，通過活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它們具有良好的抗腫瘤活性。在此基礎(chǔ)上，我們延續(xù)了的單羰基姜黃素類似物的設(shè)計(jì)思路，結(jié)合長(zhǎng)鏈烷氧基結(jié)構(gòu)在抗腫瘤藥物中表現(xiàn)出的優(yōu)異活性，設(shè)計(jì)、合成了37個(gè)新型的含長(zhǎng)鏈烷氧基的單羰基姜黃素類似物并通過MTS法檢測(cè)了這些類似

3、物對(duì)于胃腸道腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性。結(jié)果顯示化合物F5、F28和F29能夠明顯抑制胃癌細(xì)胞的增殖作用。我們進(jìn)一步通過流式檢測(cè)了化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡的影響，并用免疫印跡（western blotting）檢測(cè)Bcl-2、ADP-ribose polymerase(PARP)和pro-caspase-3的蛋白表達(dá)水平。我們發(fā)現(xiàn)化合物F5、F28和F29能夠誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞的凋亡、增加PARP的裂解、降低Bcl-2和pro-caspase-3

4、的蛋白表達(dá)水平。值得一提的是化合物F28在這些體外活性測(cè)試中顯示出最強(qiáng)的抗腫瘤活性。
　　磺酰胺類藥物是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，有著廣泛的生物活性。該類藥物因可有效治療溶血性鏈球菌感染而被開始應(yīng)用于臨床。隨著進(jìn)一步的研究，近年來大量具有抗腫瘤活性的磺酰胺類化合物被相繼報(bào)道，并且一些優(yōu)秀化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。雖然這些結(jié)構(gòu)新穎的化合物擁有共同的結(jié)構(gòu)特征，即為芳環(huán)或者雜芳環(huán)磺酰胺類化合物，但它們的藥理作用機(jī)制卻表現(xiàn)出多樣性

5、，比如干擾微管蛋白聚合，阻滯細(xì)胞周期正常進(jìn)行，抑制碳酸酐酶、葉酸依賴性酶、甲硫氨酰氨肽酶和組蛋白去乙酰酶，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。
　　在本文第二章中，我們基于磺酰胺類藥物的抗腫瘤活性，設(shè)計(jì)、合成了27個(gè)有含氮雜環(huán)的磺酰胺類化合物，并通過質(zhì)譜、核磁共振、碳譜以及高分辨質(zhì)譜，對(duì)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。此外，我們通過方法學(xué)研究?jī)?yōu)化了磺酰胺化合物的合成方法，在室溫條件下采用穩(wěn)定的亞磺酸鈉和唑類化合物作為反應(yīng)底物，以NIS或NBS作為氧

6、化劑一步合成磺酰胺類化合物。該方法具有合成操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。最后，我們對(duì)所合成的27個(gè)磺酰胺類化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性的檢測(cè)。
　　綜上所述，本文設(shè)計(jì)并合成了兩大類抗腫瘤活性藥物，通過1H NMR和ESI-MS確證了它們的結(jié)構(gòu)。藥理活性篩選表明含有長(zhǎng)鏈烷氧基的單羰基姜黃素類似物F5，F(xiàn)28和F29具有作為抗腫瘤藥物開發(fā)的潛力。而磺酰胺類化合物雖然沒有表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，但我們通過前期條件摸索開發(fā)了一條新的磺