姜黃素類及吲哚類化合物的設計合成與抗炎活性研究.pdf

1、目前已經(jīng)成功研制出了許多抗細胞炎癥因子的生物制劑，如依那西普、英利昔單抗（人類TNF-α單克隆抗體）以及阿那白滯素（重組人的IL-1受體拮抗劑）等等，用于治療慢性炎癥如風濕性關節(jié)炎(RA)和炎癥性腸道疾病(IBD)。這些新型藥物的發(fā)現(xiàn)讓人們更加了解了細胞炎癥因子尤其是促炎因子白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在炎癥中的重要作用。然而這些蛋白藥物有很多的缺點，如穩(wěn)定性低，細胞活性差，口服生物利用度低，半衰期短，很容易代

2、謝以及價格昂貴等等。因此，可以口服的抗細胞因子的小分子藥物成為治療炎癥和自身免疫性疾病的藥物開發(fā)的熱點。
　　本文從兩類不同結構的抗炎藥物先導物出發(fā)，經(jīng)過結構修飾和改造，設計并合成兩類先導物的結構類似物，并通過體外抗炎活性篩選，尋找具有較高抗炎活性的候選抗炎藥物。
　　姜黃素是中藥姜科植物姜黃、郁金和莪術中的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌等多種藥理作用，姜黃素在美國已經(jīng)進入了多項Ⅱ期臨床實驗階段。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的β-二

3、酮結構是導致姜黃素的穩(wěn)定性差、代謝快和生物利用度低的主要原因之一。去掉β-二酮的單羰基姜黃素類似物擁有更好的穩(wěn)定性和生物利用度。我們曾報道設計并發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗炎活性的含5-碳連接的單羰基姜黃素類似物(MACs)。因此本文在本課題組前期工作基礎上，設計合成了33個新型含烯丙基或異戊烯基單羰基姜黃素類似物。并評價了它們對LPS-誘導的RAW264.7原代巨噬細胞中細胞炎癥因子IL-6和TNF-α的表達的抑制效果，其中大部分化合物表現(xiàn)出很

4、好的抑制效果，尤其是對IL-6。其中類似物8c，14q，14r和14u抗炎效果最好，并具有較好的劑量依賴性。初步分析其構效關系并通過計算機輔助定量構效關系方法進一步確證其構效關系。
　　另外，吲哚及其同系物和衍生物廣泛存在于自然界，某些生理活性很強的天然物質，如生物堿、植物生長素等，都是吲哚的衍生物，另外已上市的非甾體抗炎藥物吲哚美辛也是以吲哚為母核。長期研究發(fā)現(xiàn)，吲哚類化合物生物活性非常廣泛，包括抗炎，抗驚厥，抗心血管疾病和抗菌

5、等。而近年來，關于吲哚類化合物抗炎的報導日益增多。因此本論文還設計合成了37個吲哚類化合物，通過1H NMR和ESI-MS手段確證他們的結構，并進行抗炎活性篩選，結果表明，所合成的大多數(shù)化合物表現(xiàn)出良好的抗炎活性，其中類似物4e，4h，4i，7具有優(yōu)良的抗炎效果，且初步分析其構效關系并通過計算機輔助定量構效關系方法進一步確證其構效關系，并具有較好的劑量依賴性。初步分析其構效關系并通過計算機輔助定量構效關系方法進一步確證其構效關系。