基于視黃酸受體(RXRα)的小分子藥物的發(fā)現(xiàn)及其結(jié)構(gòu)學(xué)研究.pdf

1、視黃酸受體（RXRα）作為一個有著中心作用的核受體，能夠在細(xì)胞的不同發(fā)育階段進行不同程度的表達(dá)，對細(xì)胞的生長、增殖、分化等諸多生理過程都起著非常重要的調(diào)控作用，并且RXRα功能的異常與某些癌癥的發(fā)生也存在一定的聯(lián)系。因此，以RXRα為靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被公認(rèn)為是治療相關(guān)疾病的一個有效的策略。
　　本論文對基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的靶點預(yù)測方法得到的中藥小分子和白藜蘆醇進行了深入的文獻(xiàn)調(diào)研和實驗驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇與RXRα之間確實存在著直

2、接的相互作用關(guān)系。白藜蘆醇是在葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的一種天然活性小分子，自從被研究以來，便是一種當(dāng)之無愧的“明星”小分子，其陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)了有多種生物活性，如抗癌性、抗血栓及抗氧化性等，但是至今仍沒有關(guān)于白藜蘆醇與RXRα之間存在直接相互作用關(guān)系的文獻(xiàn)報道。因此本論文的發(fā)現(xiàn)在醫(yī)藥開發(fā)和抗癌新型藥物設(shè)計等方面具有一定的價值。
　　在本論文中，我們對RXRα的LBD結(jié)構(gòu)域進行了克隆、表達(dá)以及純化和結(jié)晶，通過質(zhì)譜分析（MS）和微量熱泳動（MST）等

3、分子水平檢測以及細(xì)胞水平的功能實驗等一系列方法檢測到了中藥小分子（AL）和白藜蘆醇與RXRα-LBD的結(jié)合數(shù)據(jù)。通過白藜蘆醇與RXRα-LBD的晶體浸泡實驗對藥物的結(jié)合特點進行了結(jié)構(gòu)生物學(xué)上的初步分析和研究。在后期實驗中，本論文采用FBDD方法對30多組共150多個小分子片段進行晶體浸泡，并且通過X光衍射及其數(shù)據(jù)分析得出的結(jié)果也在一定程度上支持和拓展了白藜蘆醇與RXRα在結(jié)構(gòu)學(xué)上的結(jié)合特點，這對于發(fā)現(xiàn)與設(shè)計一些能夠緩解和治療與視黃酸受體