基于結(jié)構(gòu)的趨化因子受體CXCR4的藥物設(shè)計(jì).pdf

1、G蛋白偶聯(lián)受體家族是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的藥物靶標(biāo)，藥物的研發(fā)與G蛋白偶聯(lián)受體家族有著重要的關(guān)系，2012年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了進(jìn)行“G蛋白偶聯(lián)受體”研究的兩位科學(xué)家。由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)是必不可少的手段。
　　CXCR4是屬于類(lèi)視紫紅質(zhì)亞家族中的GPCR，CXCR4在HIV入侵細(xì)胞及癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移和炎癥方面起著重要的作用。在HIV病毒入侵細(xì)胞過(guò)程中，HIV刺突中的gp120蛋白與細(xì)胞膜表面的CD4分

2、子作用。然后在CD4分子的輔助下，gp120蛋白與共受體，也就是CXCR4和CCR5相互作用，從而使HIV入侵細(xì)胞。因此，發(fā)展以CXCR4為靶點(diǎn)的抑制劑對(duì)于將HIV病毒阻止在入侵階段對(duì)艾滋病的泛濫有一定的意義。我們基于CXCR4的結(jié)構(gòu)特征和CXCR4與抑制劑作用的機(jī)理，對(duì)CXCR4與抑制劑的作用機(jī)理進(jìn)行了深入的模擬研究。首先我們基于CXCR4與小分子It1t結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)將小分子It1t，AMD3100和AMD3465與CXCR4進(jìn)行對(duì)

3、接和動(dòng)力學(xué)模擬。我們的結(jié)果指出了兩個(gè)重要?dú)埢鵄sp97和Glu288。然后我們對(duì)AMD11070的一系列衍生物進(jìn)行HQSAR建模得到了q2=0.779的有效模型。我們針對(duì)AMD11070中兩個(gè)活性差距較大的分子進(jìn)行了平行的對(duì)接和動(dòng)力學(xué)模擬。我們的結(jié)果表明了AMD11070衍生物活性差異的原因，小分子是否存在丁氨基是其中一個(gè)關(guān)鍵的因素。
　　我們還針對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯ELISA試驗(yàn)IC50值對(duì)一系列擬除蟲(chóng)菊酯進(jìn)行了HQSAR建模和藥效團(tuán)分