單、雙指數(shù)模型DWI對(duì)裸鼠肺腺癌移植瘤早期化療療效的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的：
　　本研究前瞻性對(duì)裸鼠肺腺癌皮下移植瘤順鉑化療后不同時(shí)間點(diǎn)行體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)彌散加權(quán)成像（IVIM-DWI），探討治療組與對(duì)照組單指數(shù)模型參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADCtotal)，雙指數(shù)模型參數(shù)包括真實(shí)彌散系數(shù)（D）、灌注分?jǐn)?shù)（f）、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)（D*）的差異，同時(shí)與腫瘤體積、微血管密度（MVD）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、細(xì)胞增殖抗原67（Ki67）進(jìn)行比較。篩選出評(píng)價(jià)肺腺癌化療療效的最佳定量參數(shù)，明確單、雙指數(shù)DW

2、I參數(shù)評(píng)價(jià)裸鼠肺腺癌移植瘤早期化療療效的可行性、準(zhǔn)確性；探討各參數(shù)與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性及肺癌化療后MR參數(shù)變化的病理學(xué)基礎(chǔ)，為肺癌化療療效的早期評(píng)價(jià)提供無(wú)創(chuàng)及可靠方法。
　　材料與方法：
　　48只雌性BALB/C-nu裸鼠于同一時(shí)間點(diǎn)右側(cè)腹股溝皮下注射對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的人肺腺癌A549細(xì)胞懸液（濃度為2×107cells/mL），所有癌細(xì)胞1小時(shí)內(nèi)注射完畢，建立人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型，腫瘤短徑達(dá)1.0±0.2cm時(shí)即達(dá)到入組

3、標(biāo)準(zhǔn)。將建瘤成功的裸小鼠隨機(jī)分為治療組（A組）、對(duì)照組（B組），均為24只。A、B兩組中各隨機(jī)抽取8只行MR檢查，分別記為AM組、BM組（n均為8）；A、B兩組剩余裸鼠于不同觀察時(shí)間點(diǎn)行病理學(xué)檢查，記為AP組、BP組（n均為16）。A組裸鼠每3天腹腔內(nèi)注射1次順鉑，共注射4次，劑量4mg/kg，濃度0.25mg/ml，B組裸鼠相同時(shí)間點(diǎn)腹腔內(nèi)注射等量生理鹽水。AM、BM組分別于第0、3、7、10天行常規(guī)MR、IVIM-DWI檢查。IVI

4、M-DWI使用SE-EPI序列，b值分別為0、20、40、60、80、100、200、400、600、800、1000s/mm2。將原始圖像導(dǎo)入IVIM后處理軟件中，自動(dòng)生成ADCtotal、D、f、D*值參數(shù)圖，在各參數(shù)圖上利用ROI技術(shù)分別測(cè)量并獲得ADCtotal、D、f、D*值。同時(shí)于T2WI/SPAIR上測(cè)量皮下移植瘤長(zhǎng)短經(jīng)（計(jì)算腫瘤體積）。將腫瘤體積變化與不同時(shí)間點(diǎn)的ADCtotal、D、f、D*值變化進(jìn)行比較，對(duì)上述有意義

5、的DWI參數(shù)應(yīng)用受試者操作特征曲線(ROC)，比較它們ROC曲線下面積,篩選出監(jiān)測(cè)早期肺腺癌化療療效的最佳指標(biāo)，并計(jì)算其敏感性及特異性。MR檢查完畢后，隨機(jī)抽取AP、BP組每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)各4只裸鼠行免疫組化MVD、VEGF、Ki67測(cè)定，將它們的MVD、VEGF、Ki67結(jié)果與相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)AM組、BM組隨機(jī)抽取的4只裸鼠的ADCtotal、D、f、D*值進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　結(jié)果：
　　治療組AM與對(duì)照組BM單指數(shù)參數(shù)ADCt

6、otal值比較：第0天時(shí)，治療組AM的ADCtotal值與對(duì)照組BM差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第3、7、10天治療組AMADCtotal值較對(duì)照組BM明顯升高，兩者差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　治療組AM與對(duì)照組BM的IVIM-DWI雙指數(shù)參數(shù)比較：第0天，治療組AM與對(duì)照組BM的D、f、D*值差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。第3、7、10天：治療組AM的D值與對(duì)照組BM相比明顯升高，治療組AM的f值與對(duì)照

7、組BM相比明顯降低，兩者差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組AM的D*值與對(duì)照組BM差異在化療后第10天具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第3、7天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　治療組AM與對(duì)照組BM的腫瘤體積的比較：第0、3、7天治療組AM與對(duì)照組BM皮下移植瘤體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組AM第10天腫瘤體積較對(duì)照組BM明顯縮小，兩者差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　治療組AM及對(duì)

8、照組BM單、雙指數(shù)參數(shù)與腫瘤體積的比較：治療組AM與對(duì)照組BM的ADCtotal值、D值、f值在化療后第3天出現(xiàn)差異（P＜0.05），D*值在化療后第10天出現(xiàn)差異（P＜0.05）；而治療組AM與對(duì)照組BM腫瘤體積的差異在化療后第10天才出現(xiàn)（P＜0.05）。
　　單、雙指數(shù)參數(shù)ADCtotal與D、f值的ROC比較：ADCtotal、D、f值在順鉑化療后第3天評(píng)價(jià)肺腺癌裸鼠早期化療療效的ROC曲線下面積依次是f（0.850）、A

9、DCtotal（0.833）、D值（0.817），化療后第3天f、ADCtotal、D值的閾值分別為f值＜5.05％、ADCtotal值＞1.08×10-3mm2/s、D值＞1.02×10-3mm2/s，其敏感性和特異性分別為83.3%versus80%、100%versus80%、100%versus80%。
　　治療組AP與對(duì)照組BP的MVD、VEGF及Ki67的比較以及其與MR參數(shù)之間的相關(guān)關(guān)系：化療后第0、3天治療組AP與

10、對(duì)照組BP的MVD計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），化療后第7、10天治療組AP的MVD計(jì)數(shù)較對(duì)照組BP明顯降低（P＞0.05）?；熀蟮?、3、7、10天治療組AP與對(duì)照組BP的VEGF計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；熀蟮?天治療組AP與對(duì)照組BP的Ki67表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療后第3、7、10天治療組AP的Ki67表達(dá)較對(duì)照組BP明顯降低（P＜0.05）。
　　肺腺癌裸鼠f值與MVD呈輕度正相

11、關(guān)，D*值與MVD呈中度正相關(guān)（r值分別為0.395、0.424，P＜0.05）；ADCtotal、D值與Ki67表達(dá)呈中度負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.664、-0.665，P＜0.05），f值與Ki67呈中度正相關(guān)（r=0.447，P＜0.05）；ADCtotal、D、f及D*值與VEGF計(jì)數(shù)均無(wú)相關(guān)性（P均＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.治療組AM與對(duì)照組BM在化療后第3天起f、ADCtotal、D值有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而

12、治療組AM與對(duì)照組BM腫瘤體積間的差異在化療后第10天才出現(xiàn)，兩組間f、ADCtotal、D值的差異早于腫瘤體積的變化，提示IVIM-DWI參數(shù)的監(jiān)測(cè)效果優(yōu)于常規(guī)體積測(cè)量，可作為監(jiān)測(cè)肺腺癌裸鼠早期順鉑化療療效的可靠指標(biāo)。
　　2.f值在化療后第3天ROC曲線下面積大于ADCtotal值，提示雙指數(shù)模型在肺腺癌裸鼠早期化療療效監(jiān)測(cè)上可能優(yōu)于單指數(shù)模型。
　　3.肺腺癌裸鼠化療后治療組AP第3天Ki67表達(dá)及第7天MVD計(jì)數(shù)較對(duì)