甲狀腺低分化癌裸鼠移植瘤模型的建立及化療敏感性研究.pdf

1、[背景]甲狀腺低分化癌和未分化癌是頭頸部腫瘤惡性程度最高的腫瘤，目前主要采用手術(shù)、放療和化療的綜合治療，由于病變發(fā)展迅速、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例高，總體治療效果差，由于發(fā)病率較低，較難開展大樣本的隨機(jī)對照研究，目前尚缺乏統(tǒng)一的治療規(guī)范和化療方案。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是主要致死原因，新的化療藥物尤其是分子靶向藥物的出現(xiàn)，使研究者對化療在提高局部控制和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩方面的作用冀以新的希望，國外多個Ⅰ/Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行，目前國內(nèi)尚無同類研究。

2、　　 [目的]建立甲狀腺低分化和未分化癌的裸鼠移植瘤模型；評估脂質(zhì)體阿霉素、索拉非尼治療甲狀腺低分化癌移植瘤的療效；篩選對甲狀腺低分化和未分化癌細(xì)胞敏感的化療藥物，為臨床治療提供參考。
　　 [方法]選取甲狀腺乳頭狀癌、低分化癌和未分化癌的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行裸鼠皮下接種，通過連續(xù)傳代建立穩(wěn)定的移植瘤模型；用脂質(zhì)體阿霉素（Iiposome doxorubicine）和索拉非尼（sorafenib，BAY43-9006，Nexavar，

3、多吉美）治療裸鼠甲狀腺低分化癌移植瘤，觀察腫瘤牛長情況，評估兩種藥物的療效；分別利用3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽[3-（4，5-Dimethylthiazol-2-yl）-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]及三磷酸腺苷腫瘤藥物敏感性檢測（adenosine triphosphate-tumorchemosensitivity assay，ATP-TCA）的方法對甲狀腺癌細(xì)

4、胞進(jìn)行體外藥物敏感性檢測，篩選敏感藥物。
　　 [結(jié)果]3例甲狀腺低分化和未分化癌裸鼠移植瘤模型均成功建立并傳代，其中1例低分化癌模型連續(xù)傳代后生長穩(wěn)定，成瘤率達(dá)100％，而且腫瘤生長及信號傳導(dǎo)相關(guān)蛋白表達(dá)穩(wěn)定，適合進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)；3例甲狀腺乳頭狀癌移植瘤均未生長。利用脂質(zhì)體阿霉素和索拉非尼對甲狀腺低分化痛模型進(jìn)行化療，效果較明顯，空白對照組、溶劑對照組、單藥脂阿組、索拉非尼組、低量聯(lián)合組、中量聯(lián)合組、高量聯(lián)合組化療結(jié)束后移植

5、瘤的最終平均體積分別為1274.13±393.76mm3、1060.00±469.05mm3、726.76±488.22mm3、451.54±97.75mm3、518.37±164.44.mm3、310.51±210.53mm3和228.44±129.21mm3，瘤重分別為1.13±0.42g、0.91±0.39g、0.78±0.45g、0.55±0.17g、0.52±0.19g、0.34±0.21 g和0.19±0.09g，單藥脂阿組

6、、索拉非尼組、低量聯(lián)合組、中量聯(lián)合組、高量聯(lián)合組的抑瘤率分別為30.8％、40.8％、42.3％、62.9％和72.6％，高量聯(lián)合組抑瘤率除與中量聯(lián)合組無差異外（P=0.357）均高于其余各組，中量聯(lián)合組優(yōu)于單藥脂阿組（P=0.001），而與索拉非尼組無差異（P=0.192）。各治療組平均瘤重均明顯低于空白對照組（P<0.05）。各治療組均無實(shí)驗(yàn)鼠死亡，高量聯(lián)合組實(shí)驗(yàn)鼠體重在治療過程中較其余各治療組有明顯減輕（P<0.05）。利用MTT

7、法發(fā)現(xiàn)索拉非尼對甲狀腺乳頭狀癌、低分化和未分化癌均不同程度的敏感，而ATP-TCA方法則顯示對3例甲狀腺低分化和未分化癌均敏感的藥物是長春新堿（VCR）、吉兩他濱（GEM）以及順鉑+紫杉醇（DDP十PTX）的聯(lián)合方案。
　　 [結(jié)論]甲狀腺低分化癌和未分化癌較乳頭狀癌移植成瘤率高，移植瘤模型經(jīng)連續(xù)傳代后穩(wěn)定，適合動物藥效學(xué)等研究；脂質(zhì)體阿霉素和索拉非尼無論單藥還是聯(lián)合應(yīng)用對本例甲狀腺低分化癌移植瘤模型均有明顯的抑瘤作用，中量聯(lián)合