青藤堿的結構修飾及其抗炎活性研究.pdf

1、從自然界中尋找活性先導化合物，再進行結構修飾，以提高化合物的活性和降低毒性是目前創(chuàng)新藥物的一條重要思路。青藤堿(smomenme)即7,8-二去氫-4-羥基-3,7-二甲氧基-17-甲基-9a,13a,14α-嗎啡烷-6-酮是從植物青風藤(Sinomenium acutum Rehd．et Wils)中分離得到的異喹啉類生物堿，具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種生理活性。臨床已有正清風痛寧片、鹽酸青藤堿注射液、毛青藤總堿等制劑

2、用于治療類風濕性關節(jié)炎及心律失常，且取得良好療效。近年來還有用于治療慢性腎炎、抗氧化、抗腫瘤、戒毒的報道。但青藤堿用藥劑量偏大，生物半衰期較短，具有強烈釋放組胺致皮疹等副作用，對光、熱不穩(wěn)定、易分解，嚴重阻礙了其在臨床上的廣泛應用。因此選擇了青藤堿為先導化合物，通過對其進行結構修飾，以尋找高效低毒的新一代青藤堿衍生物，對青藤堿在臨床上廣泛使用具有重要意義。 鑒于Mannich堿化合物大多具有良好的抗炎活性。本文在青藤堿結構基礎上

3、，將各種取代胺甲基結構引入青藤堿上，合成了10個未見文獻報道的青藤堿衍生物，所有目標化合物均經(jīng) IR MS，<'1>H NMR及NOE差譜進行了確認。 1)超聲波輻射下，以鹽酸青藤堿、胺及醛為原料進行Mannich反應，合成了2個未見文獻報道的的取代胺甲基化合物。 2)由 Mannich堿與取代芳胺及嗎啉通過胺交換反應合成了8個未見文獻報道的取代胺甲基化合物。 3) 對所合成的目標化合物進行抗炎活性篩選，發(fā)現(xiàn)部分