青藤堿的結(jié)構(gòu)修飾及其抗炎活性研究.pdf

1、從自然界中尋找活性先導(dǎo)化合物，再進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高化合物的活性和降低毒性是目前創(chuàng)新藥物的一條重要思路。青藤堿(smomenme)即7,8-二去氫-4-羥基-3,7-二甲氧基-17-甲基-9a,13a,14α-嗎啡烷-6-酮是從植物青風(fēng)藤(Sinomenium acutum Rehd．et Wils)中分離得到的異喹啉類(lèi)生物堿，具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種生理活性。臨床已有正清風(fēng)痛寧片、鹽酸青藤堿注射液、毛青藤總堿等制劑

2、用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及心律失常，且取得良好療效。近年來(lái)還有用于治療慢性腎炎、抗氧化、抗腫瘤、戒毒的報(bào)道。但青藤堿用藥劑量偏大，生物半衰期較短，具有強(qiáng)烈釋放組胺致皮疹等副作用，對(duì)光、熱不穩(wěn)定、易分解，嚴(yán)重阻礙了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此選擇了青藤堿為先導(dǎo)化合物，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以尋找高效低毒的新一代青藤堿衍生物，對(duì)青藤堿在臨床上廣泛使用具有重要意義。 鑒于Mannich堿化合物大多具有良好的抗炎活性。本文在青藤堿結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上

3、，將各種取代胺甲基結(jié)構(gòu)引入青藤堿上，合成了10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的青藤堿衍生物，所有目標(biāo)化合物均經(jīng) IR MS，<'1>H NMR及NOE差譜進(jìn)行了確認(rèn)。 1)超聲波輻射下，以鹽酸青藤堿、胺及醛為原料進(jìn)行Mannich反應(yīng)，合成了2個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的的取代胺甲基化合物。 2)由 Mannich堿與取代芳胺及嗎啉通過(guò)胺交換反應(yīng)合成了8個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的取代胺甲基化合物。 3) 對(duì)所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行抗炎活性篩選，發(fā)現(xiàn)部分