新型青藤堿衍生物合成及其透皮、抗炎和鎮(zhèn)痛活性研究.pdf

1、中國傳統(tǒng)醫(yī)學用青風藤治療嚴重威脅人體健康的風濕性關節(jié)炎，療效肯定。青藤堿是從青風藤中分離得到的異喹啉類生物堿，為臨床療效確切的風濕性關節(jié)炎治療藥，但其具有半衰期短，用藥量大，起效慢，透皮吸收性能差，具有釋放組胺致皮疹、過敏性休克、白細胞減少及胃腸道反應等副作用。制劑研究能在某種程度上解決其缺點，但無法從根本上改變上述不足。要從根本上解決問題，還須依賴于藥物化學的深入研究與突破。因而，青藤堿衍生物的研究是當今藥物化學新藥研制領域中深受人們

2、關注的熱點之一。
　　本文第一章在對青藤堿及其衍生物進行大量文獻調研的基礎上，綜述了青藤堿在醫(yī)藥領域的應用研究及青藤堿衍生物的合成與藥理活性實驗研究。并在本實驗室以前研究工作的基礎上提出了我們的研究目的:1）合成三類新型的青藤堿衍生物;2）對它們的透皮抗炎鎮(zhèn)痛活性進行研究。
　　本文第二章是關于青藤堿衍生物的合成研究。根據(jù)化學基團極性理論、活性基團拼合原理等藥物化學的基本知識，使用酚醛縮合、酯化、烷基化等反應，在青藤堿1-位

3、引入羥甲基的基礎上，在青藤堿1-位羥甲基、4-位酚羥基上引入?；甚セ蛞胪榛擅眩铣闪巳齻€系列共計十六種未曾報道過的青藤堿類衍生物。第一系列的衍生物為1，4-二酯青藤堿類化合物;第二系列衍生物為1-羥甲基-4-烷氧基青藤堿類化合物;第三系列衍生物為青藤堿1-位上接酰甲基，4-位上接烷氧基而成的化合物。合成目標化合物時使用的原料為多聚甲醛、鹵代烷、羧酸、羧酸酐等大宗價廉化工原料和4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺

4、(DCC)、碳酸銫等常用化合物，反應具有操作簡便，反應流程短且簡單，產率高，分離容易，適合工業(yè)化的特點。并且所有衍生物均經(jīng)1H NMR，13C NMR，Mass確證了結構。此外，作者還用X-射線晶體衍射法進一步確認了衍生物S3f的結構。
　　第三章首先對合成本文目標化合物的母核化合物青藤堿進行了紫外光譜法和高效液相色譜法定量測定的方法學研究，得出了適合本文化合物定量測定的方法為HPLC法。然后采用體外透皮實驗，篩選出本文透皮實驗用

5、的實驗動物為昆明種小鼠。隨后用HPLC測定了青藤堿及合成的16種化合物體外透皮實驗10h內的累積透過量和透過達峰時間，結果為:青藤堿需要8h達到峰值，峰值時累積透過率(％)為74.87±2.08。本文合成的第一系列化合物S1a～S1c的透皮率在2h內達到峰值，達到峰值時的累積透過率(％)分別為98.05±1.79、97.28±1.59和87.28±1.39;第二系列化合物S2a～S2e和S2g則需要6h才能達到峰值，達到峰值時的累積透過

6、率(％)分別為85.78±2.21、85.36±2.12、77.35±2.48、82.05±1.87、78.31±1.78和72.75±2.43; S2f的透皮率可在2h內達到峰值，但該化合物不穩(wěn)定，透皮后（約2 h）便發(fā)生部分分解。而青藤堿和其它化合物在超過8h后才觀測到分解現(xiàn)象。第三系列化合物S3a～S3f的透皮率均可在4h內達到峰值，達到峰值時的累積透過率(％)分別為85.48±3.23、85.78±1.46、86.25±3.52

7、、85.58±2.63、85.88±2.46和86.75±3.02。結果經(jīng)統(tǒng)計學處理表明:合成的衍生物與青藤堿相比，具有更好的透皮性能(P＜0.05）。
　　本文的第四章依據(jù)體外炎癥因子IL1β、IL6及TNF-α抑制實驗、小鼠熱板鎮(zhèn)痛實驗、小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛實驗、小鼠耳部二甲苯炎癥抑制作用實驗、大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用實驗等體外體內鎮(zhèn)痛抗炎實驗對本文合成的青藤堿衍生物進行了藥理活性篩選，研究結果表明:設計合成的第一和第三系列