新型青藤堿衍生物合成及其透皮、抗炎和鎮(zhèn)痛活性研究.pdf

1、中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)用青風(fēng)藤治療嚴(yán)重威脅人體健康的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效肯定。青藤堿是從青風(fēng)藤中分離得到的異喹啉類生物堿，為臨床療效確切的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥，但其具有半衰期短，用藥量大，起效慢，透皮吸收性能差，具有釋放組胺致皮疹、過(guò)敏性休克、白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)等副作用。制劑研究能在某種程度上解決其缺點(diǎn)，但無(wú)法從根本上改變上述不足。要從根本上解決問(wèn)題，還須依賴于藥物化學(xué)的深入研究與突破。因而，青藤堿衍生物的研究是當(dāng)今藥物化學(xué)新藥研制領(lǐng)域中深受人們

2、關(guān)注的熱點(diǎn)之一。
　　本文第一章在對(duì)青藤堿及其衍生物進(jìn)行大量文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，綜述了青藤堿在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究及青藤堿衍生物的合成與藥理活性實(shí)驗(yàn)研究。并在本實(shí)驗(yàn)室以前研究工作的基礎(chǔ)上提出了我們的研究目的:1）合成三類新型的青藤堿衍生物;2）對(duì)它們的透皮抗炎鎮(zhèn)痛活性進(jìn)行研究。
　　本文第二章是關(guān)于青藤堿衍生物的合成研究。根據(jù)化學(xué)基團(tuán)極性理論、活性基團(tuán)拼合原理等藥物化學(xué)的基本知識(shí)，使用酚醛縮合、酯化、烷基化等反應(yīng)，在青藤堿1-位

3、引入羥甲基的基礎(chǔ)上，在青藤堿1-位羥甲基、4-位酚羥基上引入?；甚セ蛞胪榛擅?，合成了三個(gè)系列共計(jì)十六種未曾報(bào)道過(guò)的青藤堿類衍生物。第一系列的衍生物為1，4-二酯青藤堿類化合物;第二系列衍生物為1-羥甲基-4-烷氧基青藤堿類化合物;第三系列衍生物為青藤堿1-位上接酰甲基，4-位上接烷氧基而成的化合物。合成目標(biāo)化合物時(shí)使用的原料為多聚甲醛、鹵代烷、羧酸、羧酸酐等大宗價(jià)廉化工原料和4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺

4、(DCC)、碳酸銫等常用化合物，反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)流程短且簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，分離容易，適合工業(yè)化的特點(diǎn)。并且所有衍生物均經(jīng)1H NMR，13C NMR，Mass確證了結(jié)構(gòu)。此外，作者還用X-射線晶體衍射法進(jìn)一步確認(rèn)了衍生物S3f的結(jié)構(gòu)。
　　第三章首先對(duì)合成本文目標(biāo)化合物的母核化合物青藤堿進(jìn)行了紫外光譜法和高效液相色譜法定量測(cè)定的方法學(xué)研究，得出了適合本文化合物定量測(cè)定的方法為HPLC法。然后采用體外透皮實(shí)驗(yàn)，篩選出本文透皮實(shí)驗(yàn)用

5、的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為昆明種小鼠。隨后用HPLC測(cè)定了青藤堿及合成的16種化合物體外透皮實(shí)驗(yàn)10h內(nèi)的累積透過(guò)量和透過(guò)達(dá)峰時(shí)間，結(jié)果為:青藤堿需要8h達(dá)到峰值，峰值時(shí)累積透過(guò)率(％)為74.87±2.08。本文合成的第一系列化合物S1a～S1c的透皮率在2h內(nèi)達(dá)到峰值，達(dá)到峰值時(shí)的累積透過(guò)率(％)分別為98.05±1.79、97.28±1.59和87.28±1.39;第二系列化合物S2a～S2e和S2g則需要6h才能達(dá)到峰值，達(dá)到峰值時(shí)的累積透過(guò)

6、率(％)分別為85.78±2.21、85.36±2.12、77.35±2.48、82.05±1.87、78.31±1.78和72.75±2.43; S2f的透皮率可在2h內(nèi)達(dá)到峰值，但該化合物不穩(wěn)定，透皮后（約2 h）便發(fā)生部分分解。而青藤堿和其它化合物在超過(guò)8h后才觀測(cè)到分解現(xiàn)象。第三系列化合物S3a～S3f的透皮率均可在4h內(nèi)達(dá)到峰值，達(dá)到峰值時(shí)的累積透過(guò)率(％)分別為85.48±3.23、85.78±1.46、86.25±3.52

7、、85.58±2.63、85.88±2.46和86.75±3.02。結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理表明:合成的衍生物與青藤堿相比，具有更好的透皮性能(P＜0.05）。
　　本文的第四章依據(jù)體外炎癥因子IL1β、IL6及TNF-α抑制實(shí)驗(yàn)、小鼠熱板鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)、小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)、小鼠耳部二甲苯炎癥抑制作用實(shí)驗(yàn)、大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用實(shí)驗(yàn)等體外體內(nèi)鎮(zhèn)痛抗炎實(shí)驗(yàn)對(duì)本文合成的青藤堿衍生物進(jìn)行了藥理活性篩選，研究結(jié)果表明:設(shè)計(jì)合成的第一和第三系列