溫莪術(shù)活性成分莪術(shù)醇的結(jié)構(gòu)修飾及其活性研究.pdf

1、傳統(tǒng)道地藥材溫莪術(shù)揮發(fā)油的重要有效成分莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗生育、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，曾短暫用于臨床宮頸癌的治療，但由于藥代動力學等缺陷未能成為臨床藥物使用?，F(xiàn)代關(guān)于莪術(shù)醇的研究進展緩慢，主要由于其作用強度弱以及作用機理不明確，導致未能得到足夠的重視。我們綜合文獻分析莪術(shù)醇藥理作用的特點以及化學結(jié)構(gòu)和細胞毒性，認為莪術(shù)醇具有獨特的化學結(jié)構(gòu)、藥理選擇性、毒性低等多種類藥性特征，而作用強度低和藥代動力學性質(zhì)差等缺點可通過化學結(jié)構(gòu)改造解決，

2、因此，莪術(shù)醇是一個非常有前景的、研究抗腫瘤藥物的先導化合物。
　　本文的第一部分工作是從溫莪術(shù)揮發(fā)油中提取莪術(shù)醇，我們發(fā)現(xiàn)直接從莪術(shù)揮發(fā)油中提取莪術(shù)醇效率低、操作復雜、成本高。而從提取欖香烯后的莪術(shù)工業(yè)殘油中，提取莪術(shù)醇的含量高且操作簡單。
　　本文的第二部分是利用化學手段對莪術(shù)醇結(jié)構(gòu)改造修飾，合成了Ⅰ～Ⅲ種結(jié)構(gòu)類型的新莪術(shù)醇衍生物，包括:Ⅰ類化合物C1～C6、Ⅱ類化合物GE1～GE10、GZ1～GZ6和GA1～GA5，Ⅲ類

3、化合物CN1～CN4等，以及眾多的中間體，如E1～E3和G1等計30多個，并通過MS、NMR等多種分析手段確證了它們的化學結(jié)構(gòu)。在對非對映異構(gòu)體環(huán)氧中間體E1與E2拆分中，創(chuàng)新地應用了無手性的離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([Bmim]BF4)作為溶劑對手性非對映異構(gòu)體E1和E2進行了分離。
　　本文的第三部分對這些新合成的莪術(shù)醇衍生物進行了抗腫瘤活性測試，根據(jù)活性測試結(jié)果以及衍生物化學結(jié)構(gòu)差異，總結(jié)分析了莪術(shù)醇及衍生物

4、結(jié)構(gòu)和活性之間的規(guī)律。發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇的6位羥基和橋環(huán)結(jié)構(gòu)、以及12位邊鏈取代基的電性效應對于保持抗腫瘤活性非常重要。同時對莪術(shù)醇及其衍生物的抗腫瘤作用機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇在不誘發(fā)凋亡的濃度下即顯示有調(diào)控H460胞內(nèi)鈣離子濃度的作用，而鈣通道抑制劑硝苯地平能顯著降低高濃度莪術(shù)醇對SGC-7901的增殖抑制作用，但對低濃度下的增殖促進作用影響并不顯著。在較低濃度下莪術(shù)醇還能顯著增加線粒體抑制劑魚藤酮的抗腫瘤效應，說明莪術(shù)醇的鈣離子調(diào)控作用

5、可顯著影響其抗腫瘤作用。另外，莪術(shù)醇及其衍生物GE10對人精子運動能力的實驗結(jié)果顯示，它們可提高精子的畸形率產(chǎn)生抗生育作用得同時，大大的增強人精子的運動能力，顯著增加精子運動的平均路徑速度(VAP)、側(cè)擺幅度(ALH)、擺動幅度(WOB)。而精子的運動能力主要受胞內(nèi)鈣濃度的影響，說明莪術(shù)醇及其衍生物對人精子的抗生育作用與其鈣離子調(diào)控作用密切相關(guān)。
　　本文通過上述研究得到如下初步結(jié)果:通過…（X-位）化學結(jié)構(gòu)改造，部分莪術(shù)醇衍生物