基于青藤堿的分子結(jié)構(gòu)修飾研究.pdf

1、從天然產(chǎn)物中尋找具有生物活性的化合物作為先導(dǎo)化合物，研制新藥已成為世界化學(xué)工作者公認(rèn)的有效途徑。天然產(chǎn)物由于其活性不夠強(qiáng)、藥代動力學(xué)性質(zhì)不理想、作用特異性低和釋放組胺等缺點(diǎn)，不能直接藥用，需要做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾或改造。
　　青藤堿是從青風(fēng)藤中提取出來的的天然生物堿。具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗心律失常、戒毒等多種藥理作用。臨床上已有鹽酸青藤堿注射劑以及片劑、丸劑、膠囊等口服劑用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。但是，青藤堿仍存在光熱

2、不穩(wěn)定、易分解，臨床應(yīng)用用藥劑量偏大、生物半衰期短、起效緩慢等缺點(diǎn)，且其強(qiáng)烈的釋放組胺作用可以導(dǎo)致皮疹、胃腸道反應(yīng)、過敏性休克等副作用，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。
　　青藤堿結(jié)構(gòu)式為(9α，13α，14α)-7，8-二脫氫-4-羥基-3，7-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，其骨架是由 A\B\C\D四個環(huán)組成，其中A環(huán)為苯環(huán)，B環(huán)是與A環(huán)相接的半椅式六元環(huán)，C環(huán)是與B環(huán)相連的具有α，β不飽和酮結(jié)構(gòu)的扭椅式六元環(huán)， D環(huán)是處于

3、B環(huán)下面的含氮椅式六元環(huán)，其臨床不穩(wěn)定性主要來源于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定。通過對青藤堿結(jié)構(gòu)的修飾有可能發(fā)現(xiàn)生物活性更高，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的青藤堿類衍生物。
　　鑒于青藤堿具有A環(huán)1位活潑氫以及位于C環(huán)6位羰基α位的活潑氫，本論文在青藤堿結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，將各種取代苯偶氮基和?；肭嗵賶A上，合成了8個未見文獻(xiàn)報道的取代青藤堿衍生物，所有目標(biāo)化合物均經(jīng)MS，IR，1H NMR及元素分析進(jìn)行了確認(rèn)。
　?、乓喳}酸青藤堿、取代苯胺及亞硝酸鈉為原料