基于天然產(chǎn)物的抗炎藥物的設計、合成與抗炎活性評價.pdf

1、近年來大量研究表明炎癥因子在介導、擴增，延續(xù)急性肺損傷過程中起到極為重要的作用。白介素-6(IL-6)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，實驗證明這兩類炎癥因子在急性肺損傷病人與動物的肺泡灌洗液中高表達。雖然目前已成功開發(fā)出用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和炎癥性腸道疾病(IBD)等慢性炎癥的抗細胞炎癥因子生物制劑，如依那西普、英利昔單抗（人類TNF-α單克隆抗體）以及阿那白滯素（重組人的IL-1受體拮抗劑）等等。然而，這些蛋白藥物存在細胞活

2、性低、穩(wěn)定性差、半衰期短、口服生物利用度低，價格昂貴等諸多因素限制了其發(fā)展。因此，我們可以通過開發(fā)小分子抑制劑抑制炎癥因子(如IL-6，TNF-α)作為治療急性肺損傷的一種經(jīng)濟的、有效的方案。
　　本文基于兩類不同天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)作為抗炎藥物先導，經(jīng)過活性母核的拼合以及結(jié)構(gòu)修飾和改造，設計與合成了兩類先導物的結(jié)構(gòu)類似物，經(jīng)體外抗炎活性篩選，獲得高活性的候選抗炎藥物。
　　本課題組多年致力于姜黃素的結(jié)構(gòu)改造研究，在此領(lǐng)域取得了一定

3、的成果，合成和報道了許多含有不同母核，結(jié)構(gòu)新穎的單羰基姜黃素類似物。特別是含環(huán)己酮骨架，結(jié)構(gòu)對稱的單羰基姜黃素類似物C66，目前我們已經(jīng)完成了C66初步的臨床前評價，為了獲得活性更好，安全性更高的抗炎候選藥物，我們以C66為先導，設計并合成了31個不對稱的C66類似物。大部分化合物都能顯著的抑制LPS誘導的IL-6和TNF-α的表達。其中，4b2、4b3與4b8展現(xiàn)出極高的抗炎活性，尤其是鄰位含硝基的C66類似物4b2對IL-6和TNF

4、-α表現(xiàn)出最好的抑制活性，IC50分別達到了1.74μM和1.89μM。
　　許多天然產(chǎn)物，如白藜蘆醇、查爾酮等，均具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理作用，我們參考Pingaew等人通過對查爾酮與香豆素雜合以及結(jié)構(gòu)修飾，得到了活性更佳的新化合物的設計思路，將白藜蘆醇與查爾酮的活性母核進行駢合及后續(xù)的結(jié)構(gòu)，設計并合成了20多個氮雜白藜蘆醇并查爾酮類化合物?？寡谆钚院Y選結(jié)果表明大部分化合物對IL-6都有較好抑制作用，其中5h、6b、6

5、c、6d、6e對IL-6和TNF-α的抑制抑制效果最好，具有良好的劑量依賴關(guān)系，而且具有良好的安全性，特別是化合物6b，體內(nèi)抗炎活性結(jié)果顯示6b可以顯著改善LPS誘導的急性肺損傷老鼠肺組織的損傷。此外，化合物6b還能有效抑制LPS處理過的Beas-2B細胞中多種炎癥因子(IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-33)的mRNA的表達。
　　綜上所訴，本文共主要設計并合成了兩類以天然產(chǎn)物為先導的抗炎化合物，共計50多個化合物。首先，