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文檔簡(jiǎn)介
1、非甾體抗炎藥作為一種非處方藥,已在全世界范圍內(nèi)被廣泛用于解熱、鎮(zhèn)痛、治療關(guān)節(jié)炎和預(yù)防腫瘤等。但是長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥可能會(huì)導(dǎo)致患者胃腸道出血、腎毒性、肝毒性和心血管疾病等副作用的產(chǎn)生,這極大地限制了其廣泛應(yīng)用。為了得到生理活性好、副作用小的新型抗炎藥,本文受植物多酚生物活性多樣性的啟發(fā),以非甾體抗炎藥為先導(dǎo)化合物,選用姜黃素與厚樸酚對(duì)非甾體抗炎進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,合成目標(biāo)化合物并以體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)目標(biāo)化合物的抗炎活性進(jìn)行篩選,然
2、后對(duì)其抗炎機(jī)理進(jìn)行研究,為新型抗炎藥的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。
本文受到植物多酚生物活性多樣性的啟發(fā),基于NSAIDs母體結(jié)構(gòu),經(jīng)酯化反應(yīng)對(duì)NSAIDs母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了四個(gè)系列共51個(gè)姜黃素類似物和厚樸酚類似物,并通過(guò)氫譜、碳譜和質(zhì)譜等表征手段對(duì)所合成的化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,確證了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。
本文采用MTT染色法對(duì)合成得到的51個(gè)姜黃素類似物和厚樸酚類似物的體外RAW264.7巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒進(jìn)行了檢測(cè),其半數(shù)
3、抑制濃度用IC50值表示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:27個(gè)姜黃素類似物和24個(gè)厚樸酚類似物中的大部分化合物對(duì)RAW264.7細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用,在一定程度上誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞凋亡,其中化合物A5和C11的抑制作用是最強(qiáng)的。通過(guò)體外抗炎活性與構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn):在滅酸類單取代姜黃素類似物中,含有吸電子基團(tuán)的單取代姜黃素類似物的抗炎活性更強(qiáng)。其中間位上的H被-CF3取代后,其類似物A5(5.54μM)對(duì)RAW264.7細(xì)胞的抑制作用是最強(qiáng)的,其
4、次是間位被-Cl取代的姜黃素類似物(A8),對(duì)RAW264.7細(xì)胞抑制作用最弱的是間位被-CH3取代的姜黃素類似物(A13)。而且本文合成的大部分單取代的姜黃素類似物(c,e,f,g,h,l,k,m)具有比雙取代的姜黃素類似物更強(qiáng)的體外抗炎活性;全部的雙取代厚樸酚類似物具有比單取代厚樸酚類似物更強(qiáng)的體外抗炎活性。
本文進(jìn)一步以TPA誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)為模型,對(duì)27個(gè)姜黃素類似物和24個(gè)厚樸酚類似物的體內(nèi)抗炎活性進(jìn)行篩選。篩
5、選結(jié)果表明:23個(gè)姜黃素類似物的抑制率優(yōu)于姜黃素;21個(gè)厚樸酚類似物的抑制率優(yōu)于厚樸酚。其中抑制率超過(guò)90.0%的姜黃素類似物包括:A5,A6,A11,B4,B6和B13;抑制率超過(guò)90.0%的厚樸酚類似物包括:C2,C3,C6,C7,C9,D4,D7和D9。根據(jù)體內(nèi)抗炎活性與構(gòu)效關(guān)系分析, B13,A6和A5分別是水楊酸類姜黃素類似物,丙酸類姜黃素類似物以及滅酸類姜黃素類似物中對(duì)TPA誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹起抑制作用最為明顯以及最具潛力的
6、三個(gè)化合物;C7和C3分別是異丙酸類厚樸酚類似物以及水楊酸類厚樸酚類似物中對(duì)TPA誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹起抑制作用最為明顯以及最具潛力的兩個(gè)化合物。大部分單取代的姜黃素類似物(b,e,f,g,h,k,l,m)和厚樸酚類似物(b,c,e,g,h,i,k,l)對(duì)TPA誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹的抑制作用明顯強(qiáng)于雙取代的姜黃素類似物和厚樸酚類似物。而且通過(guò)更進(jìn)一步的體內(nèi)抗炎活性篩選發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)使用姜黃素,水楊酸或雙水楊酸酯,聯(lián)合應(yīng)用姜黃素和水楊酸(1∶1
7、)或聯(lián)合應(yīng)用姜黃素和雙水楊酸酯(1∶2)相比,A11和B13對(duì)TPA誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹具有更為明顯的抑制作用;同樣地,與單獨(dú)使用厚樸酚,酮洛芬,聯(lián)合應(yīng)用厚樸酚和酮洛芬(1∶1)相比,C7對(duì)TPA誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹具有更為明顯的抑制作用。
此外,本文還研究了A11,B13和C7對(duì)NF-κ3信號(hào)通路的影響,結(jié)果顯示:與空白對(duì)照組相比,致炎劑TPA對(duì)NF-κB的活化作用起著至關(guān)重要的作用,其可誘導(dǎo)IL-1β,IL-6和TNF-a的產(chǎn)
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