非甾體抗炎藥糖綴合物制備及其抗炎活性研究.pdf

1、目的：近年來研究表明，糖分子是貯存和攜帶信息的載體，在分子識別和細胞間信息交換起重要作用，如糖或寡糖分子連結(jié)到藥物上，可賦予特異的藥理作用，且活性物質(zhì)與糖形成糖苷，較容易進入細胞內(nèi)。糖還具有解酸，抗?jié)冏饔茫谖竷?nèi)形成一層凝膠保護膜，阻止胃酸對胃損傷面的刺激、腐蝕，促進修復(fù)。傳統(tǒng)的NSAIDs如萘普生、雙氯芬酸鈉等，在長期應(yīng)用或短期內(nèi)大劑量服用時引起胃部出血甚至造成胃穿孔，極大程度地限制了該類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用。葡萄糖和氨基葡萄糖攜

2、帶多個活性羥基(-OH)和氨基(-NH2)，可以對具有芳基羧酸結(jié)構(gòu)的小分子進行化學(xué)修飾，有望提高芳基羧酸類非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥在某個方面的藥效，降低其副作用?；诖耍菊n題制備了萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛和葡萄糖、氨基葡萄糖兩種系列的六種合成物，研究它們的理化性質(zhì)和藥效學(xué)的協(xié)同、互補作用。 方法：本研究采用分步合成法和一步合成法合成活性中間體2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖，從原料成本、環(huán)境污染程度、產(chǎn)率高低等因素考察

3、了這兩種合成路線的優(yōu)劣；以反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、物料配比、反應(yīng)溶劑、有機催化劑五個因素為指標，對活性中間體與原料藥合成的實驗條件進行了優(yōu)化，確定了制備工藝。采用制備活性中間體對硝基苯酯的間接方法，來制備氨基葡萄糖的衍生物。利用薄層層析、熔點儀器測定儀、旋光測定儀對合成物進行物理化學(xué)性質(zhì)研究。利用紅外、核磁和質(zhì)譜等技術(shù)手段對合成物的結(jié)構(gòu)進行確證。以原料藥為陽性對照藥，采用小鼠耳廓腫脹法，對合成物內(nèi)服時的抗炎藥效學(xué)進行了研究；另采用小鼠耳廓腫

4、脹法，對合成的酯類藥和酰胺類藥內(nèi)服時在不同的時間抗炎藥效進行了研究；以復(fù)方醋酸地塞米松為陽性對照藥，采用小鼠耳廓腫脹法，對相同濃度、相同分子量、不同接枝率CTS-g-SA抗炎活性進行研究：對相同濃度、不同分子量、不同接枝率CTS-g-SA抗炎活性進行研究。 結(jié)果：一步合成法合成活性中間體2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖，原料成本低、環(huán)境污染程度較低。三甲胺為催化劑、DMF為溶劑，在0℃、反應(yīng)時間7小時、乙酰溴代吡喃

5、葡萄糖與原料藥物料比為2:1時，葡萄糖酯芳香羧酸合成物產(chǎn)率最高。采用兩步法首先合成原料藥對硝基苯活性酯，再與氨基葡萄糖反應(yīng)，得到氨基葡萄糖衍生物。通過紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜等對其結(jié)構(gòu)進行了表征，通過紅外光譜對比，葡萄糖酯芳香羧酸合成物在1750cm-1附近有羰基強吸收峰，1220～1250cm-1和1050～1080 cm-1范圍內(nèi)出現(xiàn)糖環(huán)(C-O)和(C-O-C)強吸收峰；在核磁共振氫譜中，8.0～6.5ppm處為原料藥芳香環(huán)上

6、H的化學(xué)位移；5.77～5.75ppm處出現(xiàn)糖環(huán)端頭H的雙重峰，5.5～3.5ppm為糖環(huán)上H的化學(xué)位移。在抗炎藥效學(xué)方面，合成物與原料藥陽性組相比在抑制腫脹率上均有所提高。酯類合成物在1.5h時抑制腫脹率最高，酰胺類合成物在2.5h時抑制腫脹率最高，說明原料藥經(jīng)葡萄糖、氨基葡萄糖修飾后，在抗炎藥效上有所提高，具有藥效學(xué)上的協(xié)同作用。CTS-g-SA合成物在一定劑量范圍內(nèi)，相同濃度、相同分子量、接枝率越高，其抑制腫脹率越高；對相同濃度、

7、不同分子量、不同接枝率CTS-g-SA合成物隨著接枝率降低，其腫脹抑制率也降低，且和合成物的分子量關(guān)系不大；高接枝率合成物的抗炎效果優(yōu)于阿司匹林組的抗炎效果，和皮炎平抗炎效果基本一樣。結(jié)論：采用一步合成法制備合成活性中間體2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖，原料成本低，有機催化劑三甲胺的使用不但提高了葡萄糖酯的產(chǎn)率，而且比相轉(zhuǎn)移催化法更簡單，方便，對環(huán)境污染程度較低，符合環(huán)境友好策略；采用兩步合成法制備氨基葡萄糖衍生物，方法