LY2874455的合成工藝研究及其類(lèi)似物的設(shè)計(jì)、合成與活性篩選.pdf

1、惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病，已有資料表明，多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展與酪氨酸蛋白激酶密切相關(guān)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）是近十年來(lái)研究比較多的一類(lèi)酪氨酸蛋白激酶，F(xiàn)GFRs在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管增生和存活方面發(fā)揮著重要的作用。然而FGFR激活突變和過(guò)表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，例如乳腺癌，膀胱癌，肺癌，子宮頸癌，多發(fā)性骨髓瘤，肝癌和腎癌等。因此，F(xiàn)GFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑治療腫瘤具有重要的價(jià)

2、值。
　　FGFR小分子抑制劑包括非選擇性和選擇性抑制劑，目前處于FDA臨床和臨床前研究階段FGFR抑制劑有數(shù)十種。本課題以FGFR作為研究靶點(diǎn)，以禮來(lái)公司基于吲唑乙烯類(lèi)開(kāi)發(fā)的一個(gè)具有選擇性泛抑制FGFR特性的小分子化合物L(fēng)Y2874455作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究，通過(guò)研究反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、當(dāng)量比等條件及路線中間體的選擇對(duì)收率的影響，探索出了3條改進(jìn)路線且都為后續(xù)所設(shè)計(jì)化合物的合成提供了重要的中間體及簡(jiǎn)單、便利、經(jīng)濟(jì)

3、的合成路線。
　　根據(jù)LY2874455藥效結(jié)構(gòu)的特征，進(jìn)一步對(duì)LY2874455進(jìn)行類(lèi)似物設(shè)計(jì)，總共合成了36個(gè)新化合物，對(duì)所有的化合物進(jìn)行了FGFR2體外活性測(cè)試并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析和討論。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大部分化合物對(duì)FGFR2都有一定程度的抑制作用，其中有9個(gè)化合物表現(xiàn)出與LY287445相當(dāng)?shù)囊种苹钚浴＿x擇了其中4個(gè)化合物進(jìn)一步測(cè)定對(duì)FGFR過(guò)表達(dá)KATO-3胃癌細(xì)胞的抑制作用，也顯示出較好的結(jié)果，其中A12和A14兩