灰綠霉素A及其類似物的合成研究.pdf

1、灰綠霉素A是從海洋來源的絲狀真菌灰綠曲霉Aspergillus glaucus HB1-19分離得到的一種具有新穎Naphtho[1,2,3-de]chromene-2,7-dione骨架的多靶點的抗腫瘤先導化合物。鑒于灰綠霉素A的結構及活性特點,為探索其構效關系,確定其活性基團,本論文對其進行合成研究和結構改造。
　　一、灰綠霉素A的合成研究
　　結合灰綠霉素A生物合成途徑,首先合成了1,3-二羥基-9,10-蒽醌,并以此

2、為底物進行模型反應。分別嘗試了:I)蒽醌79與乙酰乙酸乙酯通過Knoevenagel反應與酯化反應合成灰綠霉素A骨架;ii)葸醌79的a-溴代丁酸酯的Reformatsky反應合成灰綠霉素A骨架;iii)合成了兩個1,4-葸醌,通過Hetero-Diels-Alder進行了合成灰綠霉素A的嘗試,遺憾的是,這些嘗試均沒有獲得成功。
　　二、灰綠霉素A類似物的合成
　　葸吡啶酮類化合物是一種具有4環(huán)共平面結構的葸醌衍生物。此類化

3、合物不但具有抗腫瘤活性及抗多藥耐藥活性,還具有細胞凋亡信號調節(jié)激酶1(ASK1)抑制活性。本論文結合灰綠霉素A及蒽吡啶酮類化合物的結構與活性特點,以大黃素為原料,經過區(qū)域選擇性的在其4位引入氨基,然后與11個脂肪族和芳香族β-酮酯在碳酸鈉的催化下反應,脫除芐基和甲基保護基,進行硝基衍生化,最終合成了21個具有葸吡啶酮骨架灰綠霉素A類似物,其活性評價正在進行中。
　　綜上,本文合成了3個關鍵中間體,并利用這3個中間體通過三種途徑對灰