固體分散新技術(shù)在非洛地平緩釋片研制中的應(yīng)用.pdf

1、背景：非洛地平（felodipine，F(xiàn)EL）是一個雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，該藥物具有選擇性舒張外周小動脈的高度活性，能夠很大程度的降低外周的阻力和全身的血壓，但是對心臟的傳導(dǎo)和收縮幾乎沒有影響[1]。非洛地平主要用于治療各類高血壓。FEL在水中的溶解度極低（0.6 ng/L）[2]，從而會影響片劑中藥物的溶出，進而影響藥物的生物利用度。
　　固體分散體（solid dispersion，SD）的定義為，藥物以分子、膠體、無定形或

2、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一種或幾種固體載體中所形成的分散體系[3]。要增加水難溶性藥物的溶解度以及溶出速度，可以將其制備成固體分散體，使藥物高度分散在載體之中，從而達到使藥物吸收增加，生物利用度提高的目的。
　　本研究以常用的水溶性載體材料聚乙烯吡咯烷酮（PVP K29/32），聚乙二醇（PEG6000)，泊洛沙姆188(F68)為載體，采用溶劑法制備FEL-SD，通過單因素以及正交實驗，選擇出固體分散體制備的最佳處方及工藝，選用羥

3、丙甲纖維素（HPMC）為緩釋骨架材料，進一步將FEL-SD制備成緩釋片，以提高藥物的生物利用度。
　　目的：制備非洛地平固體分散體，提高非洛地平的溶解性，研究適宜的處方及工藝，制備出與市售品有著相似的體外釋放行為和體內(nèi)藥動學(xué)行為的非洛地平緩釋片。
　　方法：（1）處方前研究。測定FEL在不同介質(zhì)中的溶解度，建立FEL含量和釋放度的測定方法[6]。（2）采用溶劑法制備非洛地平固體分散體，以藥物溶出度為指標，考察載體的種類、用量

4、及制備工藝，用正交設(shè)計優(yōu)化固體分散體制備的處方工藝。（3）采用粉末直接壓片法制備非洛地平緩釋片，在單因素基礎(chǔ)上，以藥物釋放度為指標，正交優(yōu)化設(shè)計非洛地平緩釋片的處方和工藝。（4）建立非洛地平的有關(guān)物質(zhì)測定HPLC法，并對緩釋片進行質(zhì)量研究和初步穩(wěn)定性研究。（5）建立血漿中非洛地平測定的LC-MS法，并將優(yōu)化處方的自制品與市售品（波依定）進行Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)試驗，以及進行生物等效性研究。
　　結(jié)果:（1）測定出藥物在各種介質(zhì)

5、中的溶解度，建立了穩(wěn)定可靠的含量HPLC測定法和釋放度UV測定方法。（2）采用溶劑法制備固體分散體（SD），相較于物理混合物和原料藥，各SD中FEL的溶出度顯著增大。結(jié)果表明以PVP為載體，且藥物與PVP質(zhì)量比為1:6時，對溶出提高最大。DSC法和X射線衍射法對SD分析表明，藥物以無定形存在于載體中。（3）通過粉末直接壓片，制備FEL緩釋片，并以FEL的釋放度為考察指標，對HPMC的種類及用量、乳糖用量、壓力和不同藥物-載體比例的固體分

6、散體進行選擇，并進行正交試驗優(yōu)化處方。制備放大批樣品，檢測自制緩釋片與波依定在各種溶出介質(zhì)中的釋放行為，結(jié)果表明兩者的釋放行為相似。（4）建立了有關(guān)物質(zhì)HPLC測定法，驗證方法的精密度、回收率和穩(wěn)定性，結(jié)果均符合要求；測得三批中試樣品中非洛地平含量、釋放度和有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定；影響因素試驗結(jié)果表明，F(xiàn)EL對光照和高溫不穩(wěn)定，應(yīng)當常溫避光保存；加速試驗結(jié)果表明，本品在高溫條件下，釋放度符合要求，而有關(guān)物質(zhì)的含量有所增加，但均在規(guī)定范圍內(nèi)。

7、（5）建立了血漿中非洛地平的LC-MS分析法，該方法的專屬性、精密度及準確度良好。自制品與波依定，在Beagle犬體內(nèi)主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC、t1/2等無顯著性差異，自制品的相對生物利用度為112.8％。由此我們可認為自制緩釋片與波依定的體內(nèi)藥動學(xué)行為相似。
　　結(jié)論:通過溶劑法制備非洛地平固體分散體，能提高其溶解度。利用固體分散體為中間體，HPMC為緩釋骨架材料，制備得到體外釋放度及體內(nèi)藥動學(xué)行為與市售波依定相