厄貝沙坦緩釋片的研制.pdf

1、厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過(guò)特異性地拮抗血管緊張素Ⅱ與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1 受體（AT1）的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。 厄貝沙坦在臨床上主要用于高血壓的治療，現(xiàn)已在歐盟獲準(zhǔn)用于一個(gè)新的適應(yīng)癥，即治療有高血壓的Ⅱ型糖尿病患者的腎臟病，是歐盟批準(zhǔn)用于預(yù)防糖尿病早期及晚期腎臟疾病的第一個(gè)抗高血壓藥。與同類(lèi)AT1 受體拮抗藥相比，在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)上有極大差異，此類(lèi)藥物中厄貝沙坦的口服生物利用度最高，降壓平穩(wěn)，耐

2、受性好，作用更持久，其吸收不受食物的影響，蛋白結(jié)合率最低，目前尚無(wú)與其他藥物相互作用的報(bào)道。患者依從性好，適于不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的患者，發(fā)生劇烈咳嗽的幾率明顯比使用ACEI 的患者少。鑒于此，厄貝沙坦將成為臨床有前途的抗高血壓藥，具有良好的應(yīng)用前景。 臨床研究表明，口服厄貝沙坦150mg/d(一日一次)能有效治療輕到中度的原發(fā)性高血壓。根據(jù)塞諾菲公司在1997 年向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)新藥的臨床實(shí)驗(yàn)

3、CV131-030 表明每日用藥劑量為150mg，分兩次服用的效果好于一次服用，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。厄貝沙坦降壓的最適血藥濃度范圍目前還不清楚。研究表明只有在厄貝沙坦血藥濃度較低的情況下(<=40ng/mL)才有血藥濃度和降壓療效之間的正性劑量－ 反應(yīng)效應(yīng)的存在。由此我們考慮將厄貝沙坦制成劑量為150mg 的24h 緩釋片，和普通片相比想要達(dá)到的目的是：緩慢釋放藥物，避免藥物濃度的突然增高，減少由血藥濃度突然增高而引起的不良反應(yīng)

4、的發(fā)生；持續(xù)釋放藥物，使藥物濃度保持在較低的范圍內(nèi)，從而產(chǎn)生持續(xù)而穩(wěn)定的降壓作用。 本文對(duì)厄貝沙坦在不同溶液中平衡溶解度進(jìn)行考察，藥物的溶解度隨著pH 值的變化而呈現(xiàn)出“U”字型，在pH 為4 時(shí)為最小值，在偏堿性的腸道中溶解度很小，為了保證藥物在后期的釋放，因此設(shè)想將該緩釋片制成雙層片，雙層分為緩釋層和速釋層兩部分。緩釋層中的藥物以水溶性材料PEG6000 為載體，以溶劑法制備成固體分散體以增加藥物在腸道內(nèi)的溶解度從而增加藥物

5、后期的釋放速度。用差示掃描量熱法對(duì)固體分散體進(jìn)行鑒定，結(jié)果表明厄貝沙坦與載體之間沒(méi)有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，以簡(jiǎn)單低共熔物形狀態(tài)分散。固體分散體能顯著增加厄貝沙坦的釋放速率，其對(duì)強(qiáng)光穩(wěn)定，而對(duì)溫度和濕度穩(wěn)定性差，需在防潮的容器中常溫保存。 本文建立了體外釋放度、含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，選擇紫外法測(cè)定緩釋片中厄貝沙坦的體外釋放度，選擇HPLC 法測(cè)定含量及有關(guān)物質(zhì)，這些方法線(xiàn)性范圍良好，回收率高，方法準(zhǔn)確可靠。 通過(guò)單因素考察進(jìn)行處