奧沙西羅骨架緩釋片的研究.pdf

1、關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性病，其中以骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)為主要形式，是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎和骨與軟骨破壞為特征的全身性疾病，致殘率相當(dāng)高。1999年被世界衛(wèi)生組織列為威脅人類健康的三大殺手之一。目前治療以藥物抗炎止痛為主，治療藥物主要為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDS)，通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的產(chǎn)生而起到消炎止痛的作用，可以緩解關(guān)節(jié)炎的癥狀。這類藥物對關(guān)節(jié)炎的免疫病理機制并無影響，對關(guān)節(jié)破壞沒有治療效果。NSAIDs引

2、發(fā)的藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的1/3，在臨床應(yīng)用方面受到很大限制。而關(guān)節(jié)炎的發(fā)病具有不規(guī)律性和持續(xù)性，藥物治療需要長時間持續(xù)用藥，藥物毒副作用明顯，病人用藥順應(yīng)性差。因此，開發(fā)安全、有效、副作用小的非甾體抗炎藥物為臨床上所急需，降低胃腸道副作用是開發(fā)新型NSAIDs的基本出發(fā)點。奧沙西羅是一種氨基酸衍生物，經(jīng)大量臨床前及臨床試驗驗證，具有顯著的抗炎作用，并優(yōu)于目前臨床廣泛應(yīng)用的NAIDSs，用于治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，緩解疼

3、痛和四肢僵直，并且顯示出較好的胃腸安全性，在德國和法國廣泛應(yīng)用已有20余年的時間。它易溶于水，穩(wěn)定性好，口服易被吸收，以原形藥物通過尿液和糞便排出體外。試驗數(shù)據(jù)表明這種藥物通過減少白細胞對內(nèi)皮組織的吸附而對中性白細胞的外滲有選擇性的抑制作用，而對環(huán)氧化酶COX和PG合成無抑制作用，故胃腸道的毒副作用極小，臨床上具有較好的耐受性。但由于其有效血藥濃度較高，清除半衰期較短，給藥量大而服藥頻繁。因此，我們設(shè)計研制了一天給藥2次的Oxacepr

4、ol緩釋制劑。 本文首先建立了高效液相色譜法測定奧沙西羅緩釋片的有關(guān)物質(zhì)，紫外分光光度法測定奧沙西羅緩釋片的釋放度；分別考察了奧沙西羅在蒸餾水、0.1mol/L的鹽酸和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度(37℃)，結(jié)果表明，奧沙西羅在上述溶媒中的溶解度分別為356、362、354mg/ml，平衡溶解度(37℃)均大于1g/ml，可見，奧沙西羅的溶解度與pH無關(guān)。其次，以體外釋放速率作為評價指標(biāo)進行了單因素試驗，分別考察了骨架

5、材料HPMC的黏度和用量，阻滯劑種類與用量，粘合劑的種類和用量，制粒方法，釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等因素對奧沙西羅緩釋片釋放速率的影響。實驗證明，奧沙西羅緩釋片的釋放速率隨處方中HPMC含量的增加而減慢；隨HPMC的黏度增大而減慢；在骨架材料中添加EC和EudragitRSPO等疏水性輔料時，奧沙西羅緩釋片的體外釋放速率減慢，疏水材料的量越大，阻滯釋放的效果越好；制粒用粘合劑、制粒方法、片重、壓片壓力等工藝條件對奧沙西羅緩釋片的釋放速率也有明顯影

6、響；而釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對奧沙西羅緩釋片的釋放速率沒有明顯影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用正交試驗設(shè)計，優(yōu)化了處方組成和制備工藝。采用HPMC和乙基纖維素等混合型骨架材料研制的日服兩次的奧沙西羅緩釋片，體外釋藥曲線表明本品有明顯的緩釋作用，釋放曲線符合Higuchi方程。通過3批中試樣品的體外釋藥性，認(rèn)證處方組成的合理性及制備工藝的穩(wěn)定性。初步穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，奧沙西羅緩釋片對光、熱穩(wěn)定，在高濕條件下有明顯吸濕性，說明本品對濕不穩(wěn)定，需密