甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的臨床前研究.pdf

1、甲磺酸普立地諾（Pridinol Mesylate，PM）是一種對骨骼肌具有松弛作用的中樞性抗膽堿藥，臨床上主要用于腰背疼痛，頸肩腕綜合癥，肩關(guān)節(jié)炎，脊椎變形等，并且對帕金森綜合癥也有一定的治療效果。目前，PM的普通片、腸溶片、注射液和注射用粉針，在日本、韓國、阿根廷等國家和臺灣地區(qū)已經(jīng)上市，但其緩釋片在國內(nèi)外均未見相關(guān)研究報道。骨架緩釋片是將藥物和一種或多種骨架材料以及其他輔料通過制片工藝而成型的片狀固體制劑，其不僅可以減少服藥次數(shù)，

2、增加病人的順應(yīng)性;同時還可以避免“峰谷”現(xiàn)象，減少用藥總劑量，降低毒副作用。本文對甲磺酸普立地諾骨架緩釋片進行了處方工藝篩選、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、一般藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等臨床前研究，目的在于為甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的注冊以及臨床試驗積累資料。
　　 第一部分，甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的處方工藝研究。以體外釋放度為考察指標(biāo)，通過單因素試驗以及正交試驗優(yōu)化處方，轉(zhuǎn)籃法結(jié)合高效液相色譜法測定其緩釋片的體外釋放度，通過Ritger-Pe

3、ppas模型探討緩釋片的釋藥機制。采用濕法制粒法，篩選出最優(yōu)處方(片重200mg):PM為12mg，HPMCK4M為60mg，EC為40mg，CMC-Na為4mg，淀粉為82mg，硬脂酸鎂為2mg。體外釋藥特征:PM骨架緩釋片體外釋藥時間達(dá)到12h以上，滿足2010版中國藥典對緩釋片的體外釋藥要求;同時，其緩釋片的釋藥行為符合一級動力學(xué)方程;釋藥過程是藥物擴散與骨架溶蝕同時進行。
　　 第二部分，甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的質(zhì)量標(biāo)

4、準(zhǔn)研究。本文對PM骨架緩釋片進行了性狀、鑒別、體外釋放度、含量以及有關(guān)物質(zhì)的考察與研究。同時確定了甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的含量及有關(guān)物質(zhì)的測定方法。篩選出最適宜的色譜條件為:色譜柱為島津公司的VP-ODSC18柱（4.6mm×150mm，5μm），流動相為0.05mol·L-1辛烷磺酸鈉的甲醇溶液-0.1％磷酸(60∶40)，流速為1.0mL·min-1，柱溫為30℃，檢測波長為215nm，進樣量為10μL。結(jié)果顯示，本文所建立的方法

5、高效、專屬性強，適用于測定PM骨架緩釋片的含量與有關(guān)物質(zhì)。三批甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的各項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定均符合相關(guān)要求。
　　 第三部分，甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的穩(wěn)定性研究。本文對甲磺酸普立地諾骨架緩釋片進行了光照試驗、加速試驗和長期試驗研究。光照試驗是在光照度為4500±500Lx條件下放置10天，于第0、5、10天取樣測定其性狀、溶出度和含量等，并進行比較;加速試驗是在溫度為40±2℃，濕度為RH75％±5％的條件下，進行

6、6個月的觀測試驗;長期試驗是在溫度為25±2℃，濕度為RH60％±10％條件下，進行36個月的觀測試驗。實驗結(jié)果表明，該骨架緩釋片在光照條件、加速試驗條件和長期試驗條件下均較穩(wěn)定。
　　 第四部分，甲磺酸普立地諾骨架緩釋片的一般藥理實驗研究。甲磺酸普立地諾骨架緩釋片通過采用人和動物的體表面積換算法，計算出動物的甲磺酸普立地諾骨架緩釋片出高、中、低三組給藥劑量，并測定甲磺酸普立地諾在這3組劑量下對小鼠自主活動、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉

7、閾下劑量催眠作用以及對大鼠血壓、心率和呼吸頻率等的影響。結(jié)果，甲磺酸普立地諾骨架緩釋片灌胃給藥后，與空白對照組相比較，高、中、低劑量組對小鼠的一般行為和協(xié)調(diào)功能無明顯影響;對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用無協(xié)同效應(yīng);低、中劑量組給藥后，對小鼠自主活動影響不明顯，但在高劑量給藥后，小鼠自主活動次數(shù)有所減少，這可能與甲磺酸普立地諾拮抗中樞M1受體并產(chǎn)生一定鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。與空白對照組比較，高、中、低劑量組對大鼠呼吸頻率、血壓和心率均未見明顯影響(

8、P＞0.05)。
　　 第五部分，甲磺酸普立地諾骨架緩釋片在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究。以日本上市的甲磺酸普立地諾普通片為參比制劑，采用自身交叉給藥試驗方案，在Beagle犬體內(nèi)對甲磺酸普立地諾骨架緩釋片和普通片進行了藥代動力學(xué)參數(shù)比較及相對生物利用度評價。結(jié)果:受試制劑和參比制劑的AUC0～24分別為1903.34ng/mL*h和1354.92ng/mL*h，Tmax分別為3.00h和1.00h，Cmax分別為243.