減重手術(shù)后T2DM復(fù)發(fā)機(jī)制的研究及預(yù)防措施的探索.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)部分展開論述：
　　第一部分 腸道菌群在T2DM發(fā)病、十二指腸空腸旁路術(shù)后T2DM緩解和復(fù)發(fā)中的改變及其作用機(jī)制的研究
　　目的:
　　本研究以高脂飲食(HFD)聯(lián)合小劑量鏈脲佐霉素(STZ)腹腔注射誘導(dǎo)建立T2DM大鼠模型，分別行假手術(shù)(SHAM)十二指腸-空腸旁路術(shù)（DJB）。術(shù)后繼續(xù)給予大鼠HFD，以誘導(dǎo)T2DM復(fù)發(fā)。在此動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，研究以下內(nèi)容:(1)T2DM發(fā)病、DJB術(shù)后T2DM緩解

2、及復(fù)發(fā)中腸道菌群的改變;(2)初步探討腸道菌群改變?cè)赥2DM發(fā)病、DJB術(shù)后T2DM緩解及復(fù)發(fā)中的可能作用。
　　方法:
　　在本研究中，我們以HFD聯(lián)合小計(jì)量STZ(30mg/kg)腹腔注射的方法建立T2DM大鼠模型，將T2DM大鼠隨機(jī)分為SHAM組和DJB組，分別施以假手術(shù)(SHAM)和DJB術(shù)，并以同種同源的正常Wistar大鼠為正常對(duì)照組。術(shù)后SHAM組和DJB組大鼠繼續(xù)給予HFD。術(shù)后12周，根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

3、(OGTT)將DJB組分為DJB-緩解組(DJB-RM)和DJB-復(fù)發(fā)組(DJB-RC)。在術(shù)前及預(yù)定的術(shù)后時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)各組大鼠的能量攝入、體重、口服葡萄糖耐量、胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA-IR)、血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰島素、總膽汁酸和脂多糖。在術(shù)后12周處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，取結(jié)腸內(nèi)容物，以16S rDNA技術(shù)檢測(cè)結(jié)腸菌群。
　　結(jié)果:
　　術(shù)后4周，SHAM組大鼠的HOMA-IR顯著高于其余三組;在術(shù)后

4、12周，DJB-RC組大鼠的HOMA-IR顯著高于DJB-RM組。術(shù)后4周及12周，四組間胰島素分泌曲線未見顯著差異。正常對(duì)照組、DJB-RM組和DJB-RC組大鼠灌胃后的GLP-1分泌曲線在術(shù)后4周及12周均無(wú)顯著差異且均高于SHAM組。術(shù)后4周，正常對(duì)照組和SHAM組大鼠的血清總膽汁酸水平低于DJB-RM組和DJB-RC組;而術(shù)后12周，DJB-RM組大鼠的總膽汁酸水平顯著高于DJB-RC組。正常對(duì)照組、DJB-RM組、DJB-RC

5、組血清脂多糖水平均低于SHAM組大鼠;術(shù)后12周，DJB-RC組大鼠血清脂多糖水平升高，與SHAM組大鼠相當(dāng)，且上述兩組血清脂多糖水平均高于DJB-RM組和正常對(duì)照組。術(shù)后12周，處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，取結(jié)腸內(nèi)容物進(jìn)行腸道菌群分類檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在正常對(duì)照組和DJB-RM組大鼠中，厚壁菌門的相對(duì)豐度明顯高于SHAM組和DJB-RC組，而擬桿菌門和大腸桿菌的相對(duì)豐度明顯低于SHAM組和DJB-RC組。
　　結(jié)論:
　　1、DJB可顯著緩解T

6、2DM，但術(shù)后持續(xù)的HFD可導(dǎo)致部分大鼠術(shù)后T2DM緩解后復(fù)發(fā)。
　　2、腸道菌群在T2DM發(fā)病、DJB術(shù)后T2DM緩解及復(fù)發(fā)中發(fā)生顯著變化，并在上述過程中可能起到關(guān)鍵作用。
　　3、血清總膽汁酸和脂多糖在術(shù)后T2DM緩解及復(fù)發(fā)中起一定作用，并可能參與腸道菌群的改變對(duì)宿主糖代謝調(diào)節(jié)。
　　4、在術(shù)后T2DM的緩解和復(fù)發(fā)中，主要表現(xiàn)為胰島素敏感性的改變，而非胰島素分泌的改變。GLP-1的升高在DJB術(shù)后T2DM的緩解中起

7、重要所用，但與T2DM的復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。
　　第二部分 口服低聚果糖在袖狀胃切除術(shù)后對(duì)T2DM控制的作用及其機(jī)制的研究
　　目的:
　　本研究以HFD/Nicotinamide/STZ聯(lián)合誘導(dǎo)的T2DM大鼠為動(dòng)物模型，分別行假手術(shù)(SHAM)及袖狀胃切除術(shù)(SG)。術(shù)后繼續(xù)給予大鼠HFD。術(shù)后2周，部分接受SG手術(shù)的T2DM大鼠給予含有10％低聚果糖的HFD，并研究以下內(nèi)容:(1)口服低聚果糖在袖狀胃切除術(shù)后HFD誘導(dǎo)的代謝

8、損害中的保護(hù)作用;(2)探討低聚果糖在SG術(shù)后改善糖脂代謝的可能作用機(jī)制。
　　方法:
　　在本研究中，我們給予Wistar大鼠4周的HFD，以誘導(dǎo)胰島素抵抗，后順序給予Nicotinamide(170 mg/kg)和STZ(65 mg/kg)注射以誘導(dǎo)T2DM狀態(tài)。并分別給予T2DM大鼠假手術(shù)和SG手術(shù)。術(shù)后繼續(xù)給予大鼠HFD，以模擬術(shù)后飲食控制不佳的患者。術(shù)后2周，將接受SG手術(shù)的大鼠隨機(jī)分成兩組，一組繼續(xù)給予HFD（S

9、G組），另一組給予含有10％低聚果糖的HFD(SG-OF組)。在術(shù)前及術(shù)后2周、12周、24周檢測(cè)三組大鼠的能量攝入、體重、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA-IR)、血清甘油三酯、膽固醇、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰島素、總膽汁酸和脂多糖。在術(shù)后24周處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，取結(jié)腸內(nèi)容物，檢測(cè)結(jié)腸菌群。
　　結(jié)果:
　　術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，SG組和SG-OF組大鼠AUCOGTT均低于SHAM組大鼠;SG組大鼠

10、在術(shù)后AUCOGTT逐漸升高，自術(shù)后24周，明顯高于SG-OF組大鼠。術(shù)后24周SG組大鼠HOMA-IR與SHAM組大鼠相當(dāng)，且均高于SG-OF組大鼠。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，SG組和SG-OF組大鼠灌胃后胰島素分泌曲線均高于SHAM組大鼠;術(shù)后12周起，SG-OF組大鼠灌胃后胰島素分泌曲線高于SG組。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，SG組和SG-OF組血清甘油三脂水平均低于SHAM組，自術(shù)后12周開始，SG-OF組血清甘油三脂水平均明顯低于SG組;血清總膽固醇水

11、平與甘油三脂趨勢(shì)相似。不同的是，SG組與SG-OF組血清總膽固醇水平差異至術(shù)后24周方才出現(xiàn)，且此時(shí)SG組與SHAM組已無(wú)顯著差異。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，SG組和SG-OF組體重和能量攝入均低于SHAM組，自術(shù)后12周開始，SG-OF組較SG組表現(xiàn)出了更低的體重和更少的能量攝入。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，較SHAM組，SG組和SG-OF組均表現(xiàn)出了更高的空腹總膽汁酸水平及灌胃后GLP-1分泌曲線。不同的是，自術(shù)后12周起，SG-OF組較SG組的GLP-1分

12、泌增強(qiáng)，但二組的空腹膽汁酸水平始終無(wú)顯著差異。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，SG組和SG-OF組的血清脂多糖水平均低于SHAM組，且自術(shù)后12周開始，SG-OF組較SG組表現(xiàn)出了更低的血清脂多糖水平。在SG組和SG-OF組中厚壁菌門占主導(dǎo)地位，而在SHAM組中擬桿菌門占主導(dǎo)地位;SG-OF組雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬及Akkermansia muciniphila的相對(duì)豐度高于SG組和SHAM組;SG組乳酸桿菌屬的相對(duì)豐度高于SHAM組。
　　結(jié)論:

13、
　　1、SG可迅速緩解T2DM，且口服低聚果糖可有效的對(duì)抗SG術(shù)后持續(xù)HFD導(dǎo)致的糖脂代謝再損害。
　　2、口服低聚果糖的保護(hù)作用可能通過提高胰島素、GLP-1的分泌，減輕體重，減少能量攝入，減輕全身炎癥水平以及調(diào)節(jié)腸道菌群而實(shí)現(xiàn)。
　　3、血清總膽汁酸的升高雖在SG術(shù)后T2DM的緩解中起重要作用，但口服低聚果糖的保護(hù)作用并非通過其實(shí)現(xiàn)。
　　第三部分 袖狀胃切除聯(lián)合空腸-空腸環(huán)路術(shù)或空腸-回腸環(huán)路術(shù)在糖尿病大

14、鼠中改善糖脂代謝的作用研究
　　目的:
　　本研究以HFD/Nicotinamide/STZ聯(lián)合誘導(dǎo)的T2DM大鼠為動(dòng)物模型，分別行假手術(shù)(SHAM)、袖狀胃切除術(shù)(SG)、袖狀胃切除聯(lián)合空腸-空腸環(huán)路術(shù)(SG-JJ)及袖狀胃切除聯(lián)合空腸-回腸旁路術(shù)(SG-JI)。通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究一下內(nèi)容:(1)對(duì)比SG、SG-JJ、SG-JI三種手術(shù)方式改善糖脂代謝作用的不同;(2)探討上述三種手術(shù)方式改善糖脂代謝作用的可能機(jī)制。<

15、br>　　方法:
　　本課題組將HFD/Nicotinamide/STZ聯(lián)合誘導(dǎo)的T2DM大鼠隨機(jī)分為四組:SHAM組、SG組、SG-JJ組和SG-JI組。分別施以假手術(shù)、SG、SG-JJ和SG-JI四種手術(shù)。術(shù)后繼續(xù)給予高脂飲食(HFD)。術(shù)前、術(shù)后2周、12周、24周分別檢測(cè)AUCOGTT、血清甘油三脂及總膽固醇水平、空腹胃饑餓素水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、體重、能量攝入、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰島素等

16、相關(guān)指標(biāo)。
　　結(jié)果:
　　作為評(píng)價(jià)脂代謝的指標(biāo)，血清甘油三酯和總膽固醇表現(xiàn)出了與AUCOGTT、HOMA-IR相似的趨勢(shì)。不同的是，術(shù)后24周，SG-JI的上述兩個(gè)脂代謝指標(biāo)均低于SG-JJ組。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)，SG組、SG-JJ組和SG-JI組的體重和能量攝入均低于SHAM組。術(shù)后12周，SG組的體重開始明顯高于SG-JJ組和SG-JI組，且SG-JJ組的體重顯著高于SG-JI組。術(shù)后SG組、SG-JJ組和SG-JI組的胰島

17、素和GLP-1分泌始終顯著高于SHAM組。術(shù)后24周，SG-JJ組和SG-JI組的胰島素分泌高于SG組。術(shù)后12周開始，SG-JJ組和SG-JI組的GLP-1分泌開始高于SG組，術(shù)后24周，SG-JI組GLP-1分泌高于SG-JJ組。
　　結(jié)論:
　　1、在T2DM大鼠中，SG、SG-JJ和SG-JI三種手術(shù)方式均能有效的降低體重和改善糖脂代謝，且SG-JJ和SG-JI的減重和改善糖脂代謝的作用較SG更為有效、持久。

18、　　2、相對(duì)于SG-JJ，SG-JI能夠更好的改善脂代謝。
　　3、胰島素和GLP-1分泌的增加在SG、SG-JJ和SG-JI三種手術(shù)方式減重及改善糖脂代謝過程中起重要作用。相較于SG，SG-JJ和SG-JI增加胰島素和GLP-1分泌作用更明顯，這可能與此兩種術(shù)式較之SG在減重及改善糖脂代謝方面的優(yōu)勢(shì)相關(guān)。
　　4、胃饑餓素雖然也在SG、SG-JJ和SG-JI術(shù)后體重降低及糖脂代謝改善過程中起重要作用，但其對(duì)于上述三種術(shù)式來