炭疽致死因子抑制劑的研究.pdf

1、炭疽是由炭疽芽孢桿菌（Bacillus anthracis）引起的惡性傳染病，是世界上最危險(xiǎn)的三大生化武器之一（其它兩種是天花病毒和沙林）。炭疽桿菌主要通過釋放炭疽毒素使宿主致病，因此炭疽毒素是炭疽感染導(dǎo)致死亡的重要原因。炭疽毒素包括三種毒力因子:保護(hù)性抗原(PA)，致死因子(LF)和水腫因子(EF)。PA和EF裝配成水腫毒素、PA和LF裝配成致死毒素。其中保護(hù)性抗原不參與毒理作用，它的作用是介導(dǎo)其他兩種毒力因子進(jìn)入細(xì)胞。EF/LF在胞

2、內(nèi)釋放并發(fā)揮酶活性而引起細(xì)胞死亡。針對(duì)這一機(jī)理，有三種可能的治療策略:1）阻斷PA與受體的結(jié)合;2）阻斷毒素的裝配;3）抑制LF和EF的酶活性。
　　迄今為止還沒有能夠抗炭疽毒素中毒的藥物。由于致死因子是炭疽毒素的主要毒力因子。因此，研究炭疽致死因子抑制劑，進(jìn)而開發(fā)抗炭疽致死毒素藥物，是關(guān)乎國家安全穩(wěn)定的迫切需要。
　　在前期研究中，根據(jù)炭疽致死因子的結(jié)構(gòu)特征，結(jié)合國際在研的活性化合物，進(jìn)行了致死因子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和活性

3、評(píng)價(jià)工作，建立了從分子、細(xì)胞到動(dòng)物模型的抗炭疽毒素化合物的評(píng)價(jià)方法獲得了在動(dòng)物體內(nèi)具有顯著抗炭疽致死毒素的化合物。在此基礎(chǔ)上，我們分析每個(gè)化合物結(jié)構(gòu)特征，進(jìn)一步設(shè)計(jì)了一系列新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物。對(duì)這些目標(biāo)化合物的合成設(shè)計(jì)了五條合成路線，利用這些合成路線共合成了47個(gè)目標(biāo)化合物分子。這些化合物尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)都通過了1H-NMR、LC-MS的確證。在目標(biāo)化合物的合成過程中，對(duì)反應(yīng)條件都進(jìn)行了比較詳細(xì)的探索，尤其對(duì)各個(gè)中間體的合成，都找

4、到了適合于本課題的合成方法。
　　利用熒光多肽裂解試驗(yàn)測(cè)定目標(biāo)化合物對(duì)LF裂解MAPPKide多肽的抑制活性。結(jié)果表明:對(duì)炭疽致死因子(LF)的抑制活性，百分抑制率大于陽性藥的有Ⅰ-1、Ⅰ-6、Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-6、Ⅱ-7、Ⅲ-1、Ⅲ-4、Ⅲ-6、Ⅲ-7、Ⅲ-8、Ⅲ-13、Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-3、Ⅳ-4、Ⅳ-5、Ⅳ-6、Ⅳ-7、Ⅳ-9、Ⅳ-11和Ⅴ-4二十二個(gè)化合物;百分抑制率接近陽性藥的有Ⅲ-3、Ⅲ-5和Ⅲ-12三個(gè)化合物;百