錯配修復(fù)蛋白在結(jié)直腸癌中的臨床意義及其與BRAFV600E突變相關(guān)性研究.pdf

1、目的：探究結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)中 DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白表達狀態(tài)及其與臨床病理特征之間的關(guān)系，并探討MMR蛋白表達與BRAFV600E突變之間聯(lián)系。
　　方法：
　　1.搜集并選取2015年5月至2016年12月期間于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科行手術(shù)治療并經(jīng)病理證實的723例CRC患者的臨床病理資料，全部入組者均未行術(shù)前放化療治療。使用免疫組織化學(xué)

2、法檢測723例入組者腫瘤組織中 MMR蛋白表達缺失狀況和 BRAFV600E蛋白表達狀況， MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白其中一種或更多表達缺失即認定為錯配修復(fù)基因缺陷（deficent Mismatch Repair，dMMR），全部表達認定為錯配修復(fù)基因完整（proficient Mismatch Repair，pMMR），BRAFV600E蛋白表達則判定為BRAFV600E基因突變。
　　2.根據(jù)MMR蛋白表達狀

3、態(tài)及臨床病理資料，將723例C R C患者分為3組：1）dMMR的散發(fā)性結(jié)直腸癌組，2）pMMR的散發(fā)性結(jié)直腸癌組，3）遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）組。
　　3.采用卡方檢驗、Lo gis tic回歸、Sp earman等級相關(guān)分析、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差等對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　1.723例 C RC腫瘤組織中存在99例錯配修復(fù)基因缺陷者，其中為S CR C者81例，為HNP CC者18例，缺失率

4、約為13％。4種MMR蛋白表達缺失率分別為8.4%（61/723）MLH1表達缺失、7.5%(55/723)PMS2表達缺失、5.5%（40/723）MSH6表達缺失和4.1%(30/723)MSH2的表達缺失。6.9%(50/723)標(biāo)本中 MLH1-PMS2共同表達缺失、4%（29/723） MSH2-MSH6共同表達缺失,0.5%（4/723）MLH1-PMS2-MSH6共同表達缺失。雖然 MLH1表達缺失或 MLH1-P MS2

5、共同表達缺失在d MMR的SCRC組高于HNPCC組（65.4%>50%），但是沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。MSH2表達缺失或MSH2-MSH6共同表達缺失在dMMR的SCRC組明顯低于HNPCC組（25.9%<50%），具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
　　2.dMMR的SCRC組與pMMR的SCRC組相比，在發(fā)病年齡，分化程度、組織學(xué)類型、腫瘤大小及部位、神經(jīng)受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期上有明顯差異（P<0.05）；而在性

6、別、大體分型、遠處轉(zhuǎn)移、浸潤深度方面均無顯著差異（P>0.05）。多因素分析顯示：SCRC的dMMR與腫瘤部位、分化程度及組織學(xué)類型密切相關(guān)(P<0.05)。
　　3.dMMR的SCRC組與HNPCC組相比，在發(fā)病年齡上存在明顯差異（P<0.05），而在性別、腫瘤大小及部位、組織學(xué)類型、分化程度、TNM分期、神經(jīng)受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度、大體分型、遠處轉(zhuǎn)移等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。
　　4.723例CRC中BR

7、AFV600E突變率為3.6%（26/723），81例dMMR的SCRC組中BRAFV600E突變率為8.6%(7/81)，顯著高于3%（19/624）pMMR的SCRC組突變率（P<0.05）。BRAFV600E突變與MMR蛋白表達缺失呈正相關(guān)性（rs=0.095，P=0.012）。MLH1表達缺失或 MLH1-PMS2共同表達缺失患者中 BRAFV600E突變率為9.4%（5/53），高于MLH1陽性表達組7.1%(2/28)的突變

8、率，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.MMR蛋白表達缺失的結(jié)直腸癌占總體結(jié)直腸癌比例偏低，以MLH1蛋白表達缺失最為常見。相比 dMMR的SCRC，HNPCC患者中MSH2表達缺失率或MSH2-MSH6共同表達缺失率更高。
　　2.MMR蛋白表達缺失的散發(fā)性結(jié)直腸癌具有其獨特的臨床病理特征。腫瘤部位、分化程度及組織學(xué)類型是MMR蛋白缺陷的獨立相關(guān)危險因素。
　　3.HNPCC患者發(fā)病年齡