丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶抑制劑的設計與合成.pdf

1、丙型肝炎是人類常見的病毒性傳染病，我國發(fā)病率約3.2％，目前臨床上沒有特效藥，只能使用常規(guī)的抗病毒藥或干擾素，效果并不理想，副作用大，因此迫切需要開發(fā)療效好、副作用低的特效藥。本論文介紹了丙型肝炎病毒(HCV)的生物學特征，及在病毒復制周期中的抗病毒藥物作用靶點。在此基礎上，闡述了治療丙型肝炎病毒藥物的研究進展概況，其中針對HCV NS3/NS4A酶抑制劑的研究較為活躍，NS3/NS4A蛋白酶為含有鋅離子的金屬蛋白酶，已有兩個化合物進入

2、到臨床階段，但均為肽類化合物，使用上受到一定的限制。 雙苯并咪唑甲烷類化合物為高活性的非肽類HCV NS3/NS4A酶抑制劑。本文使用SYBYL7.0軟件，對已知的非肽類抑制劑雙苯并咪唑甲烷類化合物進行3DQSAR分析。以這類化合物為先導，運用生物電子等排原理，設計了具有相似骨架的四大類目標化合物；①用苯并噻唑代替其中的一個苯并咪唑：②用吡啶并咪唑代替其中的一個苯并咪唑；③用苯聯(lián)噻唑代替其中的一個苯并咪唑；④2-苯基咪唑并[1，

3、2-a]吡啶類化合物。通過對所設計的化合物進行合成和抗病毒活性研究，希望能夠發(fā)現(xiàn)具有新型結構的活性化合物，進一步深入研究NS3/NS4A酶抑制的構效關系。 本文首次采用了丙二酰胺與鄰芳二胺在微波輻射下制備對稱性雙芳并唑甲烷化合物、用芳并(咪、噻、噁)唑-2-乙酸乙酯與鄰芳二胺在微波輻射下制備非對稱性雙芳并(咪、噻、噁)唑甲烷化合物、用4-取代噻唑-2-乙酸乙酯與鄰芳二胺在微波輻射下制備非對稱性(4-取代-噻唑-2-基)(1H-

4、芳并咪唑-2-基)甲烷化合物等合成路線，共合成了48個目標化合物，其中41個為新化合物，用<'1>HNMR，ESI-MS，F(xiàn)T-IR，元素分析對這些化合物進行了全面表征，確定了這些化合物的結構，并對部分化合物進行了<'13>CNMR分析。 在設計并合成的這48個目標化合物中，包括：①雙芳并咪唑甲烷類化合物24個(其中含吡啶并咪唑的雙芳咪唑甲烷化合物5個，含對稱結構的雙芳并咪唑甲烷化合物7個，含非對稱結構的雙芳并咪唑甲烷化合物1

5、2個)；②含苯并噻(噁)唑環(huán)及苯并咪唑甲烷化合物7個；③(4-取代-噻唑-2-基)(1H-芳并咪唑-2-基)甲烷6個；④咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物11個。結構如下：制備得到了三個化合物的單晶，并對這三個單晶進行了X-衍射分析，通過單晶X-衍射分析，進一步確定了其晶體中原子的空間分布及分子間的相互作用，為進一步對這類化合物進行酶與分子的對接(Docking)或分子力場分析以及理解該類化合物的生物活性打下了基礎。 本