新型HCV NS5B聚合酶抑制劑的設(shè)計(jì)﹑合成及抗病毒活性的研究.pdf

1、丙型肝炎病毒感染已經(jīng)成為全球性的健康問(wèn)題，每年有超過(guò)3.5萬(wàn)的人死于丙肝感染引起的肝病，例如肝硬化、肝功能衰竭以及肝癌。治療丙型肝炎病毒感染的藥物研發(fā)已經(jīng)成為了目前的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，如2011年上市的NS3/NS4A抑制劑Telaprevir和Boceprevir,2013年上市的NS5B抑制劑Sofobuvir，2014年上市的NS5A抑制劑Daclatasvir和Ledipasuvir以及2016年上市的NS5A抑制劑Elbasvir

2、/Grazoprevir。
　　在長(zhǎng)期的研究過(guò)程中，本課題組發(fā)現(xiàn)δ-磺內(nèi)酯并-γ-丁烯內(nèi)酯這類新型的雙雜環(huán)類化合物具有潛在的抗HCV的活性,通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)此類化合物能與NS5B聚合酶拇指I區(qū)很好的結(jié)合，也就是說(shuō)此類化合物通過(guò)抑制NS5B蛋白酶的活性從而產(chǎn)生抗 HCV活性?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，本課題組在原化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化和修飾，以期待獲得活性更好的更有價(jià)值的新型的NS5B抑制劑。
　　具體研究工作：<

3、br>　　此處為公式
　　根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)以及本課題組的研究經(jīng)驗(yàn)，以市售的取代苯乙酸為原料，通過(guò)酯化反應(yīng)，Dieckmann縮合，羥基保護(hù)反應(yīng)，磺?；磻?yīng)以及分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)（即CSIC反應(yīng)）先后得到雙雜環(huán)的系列I和系列II類目標(biāo)化合物以及單環(huán)的系列III和IV類目標(biāo)化合物。
　　通過(guò)上述合成方法，共設(shè)計(jì)合成5個(gè)系列I類目標(biāo)化合物,15個(gè)系列II類目標(biāo)化合物,30個(gè)系列III類目標(biāo)化合物以及2個(gè)系列IV類目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)均通過(guò)核

4、磁氫譜，碳譜以及紅外圖譜進(jìn)行確證，并且所有的化合物均為新化合物，均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。同時(shí)通過(guò)MTT法對(duì)化合物的細(xì)胞毒性以及抗牛腹瀉?。˙VDV）活性進(jìn)行了研究，評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，此類化合物大部分具有較好的抗牛腹瀉病毒活性（IC50在0.012~1.2μM之間），此外無(wú)明顯的細(xì)胞毒性（CC50>25μM）。其中活性最好的化合物IIl，IIm以及IIo，它們的活性均達(dá)到12納摩爾的級(jí)別，是陽(yáng)性對(duì)照藥利巴韋林（IC50=2.5μM）的百倍之多，化合物