hsp診治進(jìn)展

1、兒童過(guò)敏性紫癜診斷治療進(jìn)展,吳小川中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科,歷史,1802年，William Heberden 報(bào)道一例5歲患兒水腫、關(guān)節(jié)痛、血尿、腹痛、黑便、下肢關(guān)節(jié)紅腫以及皮膚紫癜的病例1837年，Johann Schonlein 首次將關(guān)節(jié)痛和紫癜聯(lián)系起來(lái)（Peliosis Rheumatica）他的學(xué)生 Eduard Henoch又認(rèn)識(shí)到HSP可有胃腸道癥狀與腎損害，因此命名為Henoch Schonlein Purpura

2、（HSP） 1914年William Osler認(rèn)為其與過(guò)敏有關(guān)，故又命名Anaphylactoid purpura,概述,過(guò)敏性紫癜（HSP）以小血管炎為主要病變的臨床綜合征臀部、四肢為主的出血性皮疹胃腸道癥狀關(guān)節(jié)炎腎損害,概述,兒童最常見小血管炎 大部分癥狀都具有自愈性 病程較長(zhǎng)可導(dǎo)致腎臟損害 紫癜性腎炎預(yù)防和治療措施有很多爭(zhēng)議,流行病學(xué),HSP見于所有年齡段兒童，但多見于2-6歲兒童每年的發(fā)病率為10.5

3、～20.4/100000，4-6歲發(fā)病率最高，達(dá)到了70.3/100000/年 Lancet, 2002;360:1197-1202臺(tái)灣地區(qū)年發(fā)病率為12.9/10萬(wàn),發(fā)病高峰在5~6歲Rheumatology (Oxford). 2005;44(5):618-622男女發(fā)病率之比為1.2:1，男性稍高，黑人發(fā)病率較白人和亞洲人稍低,病因,目前HSP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，僅確定是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病既往認(rèn)為上呼吸道

4、感染尤其是A型?鏈球菌是其最主要的病原菌，但目前發(fā)現(xiàn)支原體、腺病毒、B19細(xì)小病毒以及水痘皰疹病毒均可引起HSPHSP以及HSP伴腎損害被認(rèn)為是具有遺傳傾向的。人類白細(xì)胞抗原II基因、腎素血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性以及IL-1?等細(xì)胞因子均參與其中,病因,“Gal-d IgA1”在紫癜性腎炎（HSPN）患兒中較過(guò)敏性紫癜患兒無(wú)腎炎者以及健康對(duì)照組高 （為IgA1的一種異常形式，因IgA1鉸鏈區(qū)O鏈接多聚糖缺少半乳糖 ）IgA抗體也會(huì)

5、升高，如IgA類風(fēng)濕因子和IgA抗中性粒細(xì)胞抗體,病因,過(guò)敏缺乏確切證據(jù)30%~50%的病人有前驅(qū)上呼吸道感染史 Am J kidney Dis, 2003,41:366-370 細(xì)菌和病毒感染是引起本病最常見原因,病因,EBV 感染 Pediatr Nephrol,2004,19(2):247~248HP感染 患者急性期抗HP-Ig

6、G、IgA明顯升高 Orv Hetil，2003,144(6):263~267乙肝疫苗接種、H1N1疫苗接種 Dematolog Treat,2003,14(3):179~181,病因,鏈球菌 感染者發(fā)生過(guò)敏性紫癜的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，且腎受累比例顯著增加 Ana Trop Paediatr,1999,10(3):253~255流感嗜血桿菌 紫癜性腎炎的腎小球系膜區(qū)該菌抗原呈彌漫性分布（34% vs 4%）

7、 Am J Kidney Dis,2000,36(1):47~52,病因,HLA-I類抗原 DW35 、B27、B18是最早發(fā)現(xiàn)與過(guò)敏性紫癜相關(guān)的等位基因Clin Immunol Immunopathol, 1977;7(3):319 中華腎臟病雜志，1995，1（2）：87HLA-II類抗原 HLA-DRB1*01J Rheumatol. 2001 ;28(6):1266-70. HLA-III類抗原

8、 C4基因丟失是易感因素 Nephron, 1996,73(3):390~395,病因,ACE 基因 DD型易發(fā)生中至大量蛋白尿，且有持續(xù)存在蛋白尿的可能 Arch Dis Child 1998,79(5):394~399IL-1受體基因 紫癜腎炎IL-1RN*2頻率增多，與嚴(yán)重腎損害和腎臟后遺癥相關(guān) Kidney Int, 1997;51(6):1938~1942,病因,其他誘發(fā)因素，如寒冷

9、刺激、外傷、結(jié)核桿菌試驗(yàn)以及精神因素等,診斷標(biāo)準(zhǔn),2006年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定了兒童血管炎的一個(gè)新的分類，自此替代了美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)1990年制定的HSP分類。HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)（EULAR/PRS統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)）：明顯皮疹伴如下任何一條： 彌漫性腹痛 任何部位活檢示IgA沉積 急性關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛 血尿或蛋白尿等腎臟受損表現(xiàn),臨床特征,皮疹是HSP的一個(gè)常見癥狀，有30-43%的患兒以關(guān)

10、節(jié)痛或腹痛起病，可持續(xù)14天無(wú)皮疹，極易誤診 皮疹為診斷必需條件。典型的紫癜形成前可能有類似蕁麻疹或紅色丘疹的皮疹，四肢或臀部對(duì)稱性分布，以伸側(cè)為主?？芍饾u擴(kuò)散至軀干及面部。并可能形成皰疹。皮疹數(shù)周后消退,臨床特征,關(guān)節(jié)受累發(fā)病率82%，單個(gè)為主，主要累及雙下肢，尤其是踝關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)。無(wú)后遺癥胃腸道受累發(fā)病率50-75% ，輕度腹痛和/或嘔吐，但有時(shí)為劇烈腹痛。偶爾有大量出血。腸套疊是一個(gè)很少見的并發(fā)癥少見的胰腺炎、膽囊積水及蛋白

11、丟失性腸病,臨床特征,腎臟器官受累發(fā)病率20-60%鏡下血尿和/或蛋白尿；肉眼血尿也常見高血壓可單發(fā)或合并腎臟病變急性腎小球腎炎或腎病綜合癥或腎炎型腎病綜合癥（占HSP患兒6-7%）急性腎衰竭病程6周內(nèi)91%有腎臟受損，6個(gè)月內(nèi)有97%腎損害可為暫時(shí)性和持續(xù)性,,臨床特征,泌尿生殖道受累占男孩27%，睪丸炎常見，但要注意與精索假性扭轉(zhuǎn)鑒別；有HSP相關(guān)性輸尿管結(jié)石（常見于雙側(cè)）的個(gè)案報(bào)道 神經(jīng)系統(tǒng)受累占2% ：常見頭痛 ，

12、有顱內(nèi)占位、出血或血管炎報(bào)道，但少見 肺部受累<1%：肺泡出血導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎,,治療,過(guò)敏性紫癜具有自限性（有報(bào)道94%自愈），通常不需要治療干預(yù)是否需要住院治療大部分取決于患兒在院外是否能得到很好的照顧有急性關(guān)節(jié)痛、腹痛的患兒，需要臥床休息控制患兒急性癥狀如關(guān)節(jié)痛、腹痛和影響預(yù)后的因素如腎損害,治療,皮疹很少需要治療，部分使用氨苯砜和秋水仙素 關(guān)節(jié)痛的患者應(yīng)用非甾體類抗炎藥通常能很快止痛171名患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表

13、明口服潑尼松（1mg/Kg.d 2周，后2周減量）組較安慰劑組關(guān)節(jié)疼痛程度降低以及疼痛持續(xù)時(shí)間縮短（縮短1.3天，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）NSAIDs對(duì)HSP腎損害的治療作用尚未明確,Do Corticosteroids Shorten the Duration of Abdominal Symptoms in HSP?,治療,糖皮質(zhì)激素用于緩解急性HSP的胃腸道癥狀，有多個(gè)回顧性分析證明口服小劑量激素對(duì)HSP胃腸道癥狀是有效的。 R

14、osenblum的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明激素治療組腹痛消退更快，但是72h之后組間沒有差別 Reinehr等人回顧性分析證實(shí)激素治療HSP胃腸道癥狀消退更快（24小時(shí)內(nèi)）,治療,2004年， Huber一份40人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，口服潑尼松（2mg/kg1周，第2周減量）組與安慰劑組相比較，胃腸道癥狀的發(fā)病率沒有明顯差別Ronkainen等人做的同樣一份171人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻說(shuō)明激素組患兒較安慰劑組患兒腹痛程度明顯減輕以及腹痛

15、持續(xù)時(shí)間要短1.2天，兩個(gè)差別都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療,激素也應(yīng)用于其它胃腸道癥狀，如低蛋白水腫嚴(yán)重的腹痛或明顯的出血（如嘔血、黑便或血便）需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒出血情況，甚至與消化道專家討論后行內(nèi)鏡檢查,注意激素使用后易掩蓋腸穿孔，腸套疊的癥狀注意外科情況，及早外科干預(yù)2007年Weiss的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)：雖然缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HSP患兒早期給激素治療可能減少外科干預(yù)的需要及疾病的復(fù)發(fā),治療,HSP腸系膜血管炎少見，表現(xiàn)為腸出血、腸梗阻，但

16、嚴(yán)重威脅生命有報(bào)道對(duì)于嚴(yán)重胃腸道血管病變應(yīng)用丙種球蛋白、甲潑尼松靜滴以及血漿置換有很好的療效雖然HSP持續(xù)性或慢性腹痛不是很常見，但也有報(bào)道應(yīng)用環(huán)磷酰胺和MMF取得好療效,治療,,,,,,,,,Conclusion,Corticosteroid treatment did not reduce the median time to resolution of abdominal pail but did significantl

17、y reduce the mean resolution time and increased the odds of resolution with 24 hours,Do Corticosteroids Decrease the Likelihood of Developing Persistent Renal Abnormalities?,肯定結(jié)論,1992年，Mollica做了一個(gè)回顧性分析（非隨機(jī)化分組以及無(wú)安慰劑組）

18、，164名HSP非腎炎患兒被依次分成潑尼松治療組和非治療組。6周內(nèi)治療組無(wú)腎病患兒，非治療組腎病發(fā)病率12%（10/84），24周和72周非治療組又分別有1名患兒出現(xiàn)腎病。但 12個(gè)月后，12名腎病患兒中只有2名仍有持續(xù)性腎病2007年Weiss系統(tǒng)綜述分析發(fā)現(xiàn)HSP早期給激素治療可以減少發(fā)展為持續(xù)性腎病機(jī)率,否定結(jié)論,迄今為止最大的一個(gè)RCT（雙盲、安慰劑-對(duì)照組）實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成了353名新發(fā)的HSP患兒被隨機(jī)分為潑尼松組（第1周2

19、mg/kg、第二周1mg/kg）或安慰劑組 12個(gè)月后，潑尼松組較安慰劑組腎病的發(fā)病率無(wú)明顯減少最近的一個(gè)cochrane回顧報(bào)道，通過(guò)Meta分析上述4個(gè)研究，HSP患兒連續(xù)應(yīng)用潑尼松12個(gè)月組較安慰劑組，腎病的發(fā)生無(wú)明顯差異，從而得出糖皮質(zhì)激素不能阻止HSP患者腎病的發(fā)生Huber和Ronkainen的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未說(shuō)明激素可阻止腎病的發(fā)生，但Ronkainen實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可改變HSPN的癥狀,,,,紫癜性腎炎（HSPN）,診

20、斷標(biāo)準(zhǔn):在過(guò)敏性紫癜病程6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿亦有過(guò)敏性紫癜發(fā)病后一年或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生腎臟損傷的相關(guān)報(bào)道J Med Assoc Thai, 2002, 85 Suppl 4:S1213-8在臨床上對(duì)雖有過(guò)敏性紫癜史、但腎臟損害發(fā)生時(shí)間相對(duì)較久的患兒仍應(yīng)慎重診斷，以免造成對(duì)其他腎臟疾病的誤診、漏診,紫癜性腎炎（HSPN）,過(guò)敏性紫癜早期腎損害指標(biāo)尿微量白蛋白（ B, IIa）中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué), 2005;9(6)

21、: 995-996.實(shí)用兒科雜志, 2001;16(4): 207-208. α1-MG、β2-MG、RBP、NAG中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2000;2(4): 250-252. Pediatr Nephrol, 2000;15(1-2):85-9.,腎活檢指征（國(guó)內(nèi)指南推薦）,即使輕中度蛋白尿，仍可能存有嚴(yán)重病理?yè)p害損傷，故蛋白尿患兒需早期行腎活檢（ B ,IIa）無(wú)禁忌證的患兒，尤其是以蛋白尿?yàn)槭装l(fā)或主要表現(xiàn)的患兒，

22、應(yīng)盡可能早期行腎活檢，根據(jù)病理分級(jí)選擇治療方案,HSPN治療,,,孤立性血尿或病理I級(jí),可不予特殊治療，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒病情變化腎臟病與透析腎移植雜志, 2004;13(2): 147-149 但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒病情變化，建議至少隨訪3～5年 （A, I） Arch Dis Child, 2005;90(9):916-20,孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿 或病理II a級(jí),ACEI和（或）ARB類藥物有降蛋白尿的作用（A，I

23、），建議可使用雷公藤多甙 1mg/kg/d ，每日三次，最大劑量每日不超60 mg，療程3～6個(gè)月，同時(shí)聯(lián)合抗凝治療（C,IIa） 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2004;5(3): 185-186,非腎病水平蛋白尿或 病理II b、III a級(jí),國(guó)外研究證據(jù)少,可參照前一級(jí)的用藥 ACEI/ARB雷公藤多甙日本學(xué)者推薦：IIIa ：甲潑尼松龍+尿激酶沖擊（MUT）或MUT+咪唑立賓,非腎病水平蛋白尿或病理II b

24、、III a級(jí),1項(xiàng)無(wú)對(duì)照臨床研究:糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療對(duì)4例病理為IIb級(jí)的有效率達(dá)100%臨床藥學(xué), 2005;14(5): 64-653項(xiàng)關(guān)于激素聯(lián)合環(huán)孢素A的無(wú)對(duì)照臨床研究:12例病理分級(jí)為II級(jí)（5例）或IIIa級(jí)（7例）的患兒予聯(lián)合治療后臨床好轉(zhuǎn)Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5Pediatr

25、Nephrol, 2003;18(11):1138-42 對(duì)蛋白尿顯著的患兒可采用激素和/或免疫抑制劑（ C /IIa）,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或病理III b、IV級(jí),糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療（ A /I）該療效最為肯定，Meta分析顯示，6篇證據(jù)級(jí)別分別為Ib（1）、IIa（2）和IIb（3）的研究報(bào)道均顯示，此療法有效激素聯(lián)合CTX治療紫癜性腎炎的有效率、治愈率均比單用激素高 中國(guó)循證兒科雜志, 200

26、7;2(2): 88-101,病理III b、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿,糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤 4項(xiàng)研究共納入患兒72例,60例接受聯(lián)合治療，10例單用硫唑嘌呤治療，2例單用激素治療聯(lián)合治療組治愈率60%，有效率100%；單用藥物組治愈率40%，有效率60%聯(lián)合治療對(duì)于改善臨床癥狀及病理?yè)p傷均有明顯療效，且療效優(yōu)于單用激素或硫唑嘌呤治療IIa，B） Pediatr Nephrol, 2005;20(8)

27、:1087-92 Rheumatol Int, 2002;22(4):133-7 Pediatr, 2000;136(3):370-5 Clin Nephrol, 1998;49(1):9-14,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或病理III b、IV級(jí),糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素A （C,IIa）3項(xiàng)非對(duì)照臨床研究 ，共納入患兒21例16例均為首次接受治療，隨訪1-9年示患兒尿蛋白顯著降低另5例患兒因予強(qiáng)的松、甲強(qiáng)龍和/或環(huán)磷酰胺治療無(wú)明顯療

28、效，改用環(huán)孢素聯(lián)合激素治療12例重復(fù)腎活檢示病理?yè)p傷好轉(zhuǎn)平均用藥1.4月后，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，4例持續(xù)緩解，3例環(huán)孢素依賴Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50 Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42,腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或病理III b、IV級(jí),糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯（B,IIa） 3項(xiàng)國(guó)

29、內(nèi)研究，共納入患兒56例1項(xiàng)激素聯(lián)合MMF（19例）與聯(lián)合CTX沖擊治療（18例）比較，MMF 對(duì)腎病綜合征有相近的臨床緩解率, 而在緩解蛋白尿和血尿方面,MMF 較CTX更為有效臨床兒科雜志, 2007;25(4): 271-274 另2項(xiàng)研究,19例患兒在激素常規(guī)治療無(wú)效后加用MMF治療6月，除1例無(wú)效外均臨床有效， 8例治愈實(shí)用藥物與臨床, 2004;7(4): 87 福建醫(yī)藥雜志, 2004;26(2): 38,

30、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或病理III b、IV級(jí),首先糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療當(dāng)環(huán)磷酰胺治療效果欠佳、患兒不能耐受CTX時(shí)，可更換其他免疫抑制劑但因這些藥物在兒童中應(yīng)用較少，且部分患兒亦可能產(chǎn)生耐藥或依賴，如環(huán)孢素A，因此臨床需慎重選擇 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42,急進(jìn)性腎炎或病理IV、V級(jí),37例病理IVb級(jí)以上A組20例:甲強(qiáng)龍+尿激酶沖擊治療組 B組

31、17人:甲強(qiáng)龍+尿激酶沖擊治療+CTX口服。治療6月后，B組尿蛋白明顯少于A組。重復(fù)腎活檢:活動(dòng)性病變均好轉(zhuǎn)，慢性病變 B組較A組好, A組有4人表現(xiàn)為持續(xù)性腎病甲強(qiáng)龍+尿激酶沖擊治療+CTX口服可有效治療重癥紫癜腎 （ B ,IIa）Nephrol Dial Transplant,2004;19(4):858-64,病理IV、V級(jí)或急進(jìn)性腎炎,臨床癥狀重、病情進(jìn)展快采用三至四聯(lián)療法甲強(qiáng)龍沖擊1~2個(gè)療程后強(qiáng)的松口服環(huán)磷酰胺

32、（或其他免疫抑制劑）肝素+雙嘧達(dá)莫（ C ,I） 中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2001;16(4): 198-200,病理IV、V級(jí)或急進(jìn)性腎炎,除藥物治療外，近年加用血漿置換治療有效去除患者血漿中抗體、補(bǔ)體及免疫反應(yīng)介質(zhì)等，緩解患兒病情進(jìn)展（C,IIa） Pediatr Nephrol, 2004;19(8):920-3,隨訪,有研究報(bào)道在隨機(jī)隨診患兒中大約15-20%有腎損害，包括持續(xù)的高血壓、蛋白尿或腎小球?yàn)V過(guò)濾下降其中發(fā)展

33、為終末期腎病的<1%在英國(guó)，HSPN占腎替代治療患兒的1.5%（每年有9名登記申請(qǐng)）,隨訪,HSPN患兒臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與患兒預(yù)后好壞有關(guān)Narchi做了1133名HSP患兒的系統(tǒng)分析指出，孤立性血尿或不伴腎綜蛋白尿患兒最終只有1.6%腎損害，而腎炎或腎綜蛋白尿患兒中有19.5%最終有腎損害其它報(bào)道指出11-13%孤立性血尿或蛋白尿HSP患兒有遠(yuǎn)期腎損害，而35-44%腎炎或腎綜患兒有遠(yuǎn)期腎損害Narchi同時(shí)指出，連續(xù)

34、6個(gè)月尿檢正常不會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)期腎損害。為了避免輕度腎損害突然惡化，需要每年1次隨訪,妊娠,童年時(shí)患過(guò)HSP的女性懷孕會(huì)受到一定的影響一份HSP患兒長(zhǎng)期隨訪的調(diào)查顯示，16/44足月孕婦會(huì)合并蛋白尿或高血壓另一類似隨訪也發(fā)現(xiàn)16/23足月孕婦合并蛋白尿或高血壓童年時(shí)患過(guò)HSP的婦女在懷孕時(shí)要警惕蛋白尿高血壓的發(fā)生,Summary,,小結(jié),激素對(duì)于HSP胃腸道受損有效關(guān)節(jié)痛的患兒應(yīng)用非甾體類抗炎藥或口服潑尼松能很快止痛目前尚無(wú)證據(jù)可證