肝素抗凝

1、肝素與抗凝,李 陽(yáng),生理止血,是指血管受損后機(jī)體啟動(dòng)的引起出血自行停止的過程一期止血-形成血小板止血栓二期止血-可溶的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白（永久止血）,生理止血過程示意圖,凝血過程示意圖,凝血因子的某些特性,血液中的抗凝物質(zhì),絲氨酸蛋白抑制物 1、抗凝血酶（抗凝血酶Ⅲ） 2、HCⅡ 3、血漿肝素和肝素樣物質(zhì)？？？蛋白質(zhì)C系統(tǒng)TFPI（主要抗凝物質(zhì)）肝素：正常人血漿中肝素的含量為0.1U/毫升

2、,肝素是什么,因最初得自肝臟而得名是分子量大小各異的一種硫酸化的葡萄糖胺聚糖的統(tǒng)稱肝素廣泛存在于哺乳動(dòng)物肝、肺、腸黏膜中，多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在,肝素的結(jié)構(gòu),肝素的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展,1916 Mclean1937 大規(guī)模生產(chǎn)1968 肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化、凝血瀑布）1976 只有部分肝素分子能與AT結(jié)合（30-50%）1976 抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)，抗Xa活性與 肝素分子長(zhǎng)度無關(guān)1976

3、 LMWH發(fā)明1981 特殊的戊糖序列四肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn),UFH與LMWH,普通肝素（UFH）： 分子量 3K-56K T1/2=1.0-2h 低分子量肝素： 分子量 4.5K-5K T1/2=3-5h,肝素的抗凝機(jī)制,作為抗凝血酶的輔因子刺激VEC釋放TFPI,肝素的抗凝機(jī)制,需要AT加速AT活性與AT形成復(fù)合物

4、 ----《臨床薈萃》 2004年4月5日 第19卷 第7期 胡大一,肝素的抗凝機(jī)制,肝素的抗凝機(jī)制,肝素的特點(diǎn),增強(qiáng)微血管的通透性肝素和血小板相互作用藥理作用和藥物清除都受糖鏈長(zhǎng)度的影響,肝素的局限性,個(gè)體化差異大反彈骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥（HIT）脂肪代謝紊亂,LMWH的作用特點(diǎn),作用機(jī)制來自于較低的結(jié)合力滅活Ⅱa的能力較差抗栓作用大于抗凝,低分子肝素的作用機(jī)制-血液凈化,無法

5、同時(shí)與AT和凝血酶結(jié)合，因此對(duì)凝血酶的作用減弱但與AT的結(jié)合力增強(qiáng)，從而可迅速滅活Xa保留了抗栓活性，且抗栓作用大于抗凝,戊糖序列,,特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn),,,,普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性,肝素－低分子肝素,,肝素－低分子肝素作用比較,肝素與抗凝,CRRT抗凝治療的歷史,CRRT抗凝治療的目的,,CRRT中影響凝血的因素,自身的凝血病理生理變化濾器膜材料及幾何特性與凝血血流速度與凝血血路管理等其他

6、因素與凝血,凝血狀況的評(píng)估,（一）出血及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估Swartz分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),凝血狀況的評(píng)估,無出血風(fēng)險(xiǎn)重癥患者行CRRT時(shí)，可采用全身抗凝高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，如存在活動(dòng)性出血、血小板2.0、APTT>60s或24 h內(nèi)曾發(fā)生出血者在接受RRT治療時(shí)，應(yīng)首先考慮局部抗凝,危重病患者的凝血狀況的特殊性,膿毒血癥患者凝血障礙特點(diǎn)與抗凝創(chuàng)傷患者凝血障礙特點(diǎn)與抗凝,重癥患者抗凝的特點(diǎn),對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房的患者而言，大多數(shù)合并過度全身

7、炎性反應(yīng)，尤其是在膿毒血癥早期常常伴有內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血因子激活，出現(xiàn)消耗性血小板減少和彌散性血管內(nèi)凝血傾向。其次，部分創(chuàng)傷，手術(shù)重癥患者，往往合并嚴(yán)重活動(dòng)性出血或出血傾向。上述患者在需要行CRRT時(shí)，抗凝不當(dāng)可能增加大出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命。,理想抗凝劑,,什么情況下選擇肝素抗凝？,對(duì)于臨床上沒有出血性疾病的發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)；沒有顯著的脂代謝和骨代謝的異常；血漿抗凝血酶III活性在50％以上；血小板數(shù)量、血漿部分活化凝血酶原

8、時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、D一雙聚體、纖維蛋白原定量正?；蛏叩幕颊?，推薦選擇普通肝素作為血液透析的抗凝藥物。,肝素抗凝的優(yōu)勢(shì),文獻(xiàn)報(bào)道，UFH全身抗凝占所有抗凝方法的42.9%有拮抗劑可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo),普通肝素（UH）的優(yōu)缺點(diǎn),UH的最大優(yōu)點(diǎn)是相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)多，半衰期短，約為0.5-2h，有拮抗劑，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查能監(jiān)測(cè)其作用，價(jià)錢便宜。不利之處：個(gè)體之間差異很大，無法預(yù)測(cè)，容易引發(fā)出血。肝素很少被濾器清除選擇普通肝素作

9、為血液透析的抗凝劑，推薦在血濾器前給藥以達(dá)到體外抗凝作用強(qiáng)于患者體內(nèi)抗凝作用的效果。,肝素全身抗凝,負(fù)荷劑量2 000～5 000 IU，維持劑量500-2 000 IU/h負(fù)荷劑量25～30 IU/kg，維持劑量5～10 IU/（kg·h）每4～6 h監(jiān)測(cè)APTT，調(diào)整普通肝素用量，以保證APTT維持在正常值的1～1.4倍,推薦意見,無活動(dòng)性出血且基線凝血指標(biāo)基本正常患者的RRT，可采用普通肝素全身抗凝，并依據(jù)APTT或

10、ACT調(diào)整劑量。(E級(jí)）,CRRT肝素抗凝的劑量和監(jiān)測(cè),肝素抗凝操作,1、普通肝素采用前稀釋的患者，一般首劑量 15～20mg，追加劑量 5～ 10mg/h，靜脈注射；采用后稀釋的患者，一般首劑量 20～30mg，追加劑量 8～15mg/h，靜脈注射；治療結(jié)束前 30～60 分鐘停止追加?？鼓幬锏膭┝恳罁?jù)患 者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整；治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。,肝素抗凝操作,持續(xù)性腎臟替代

11、治療（CRRT）采用前稀釋的患者，一般首劑量 15～20mg，追加劑量 5～10mg/h，靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用）；采用后稀釋 的患者，一般首劑量 20～30mg，追加劑量 8～15mg/h，靜脈注射或持續(xù)性靜脈 輸注（常用）；治療結(jié)束前 30～60min 停止追加?？鼓幬锏膭┝恳罁?jù)患者的凝 血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整；治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。,監(jiān)測(cè),1、以肝素作為抗凝劑時(shí)，推薦采用活化凝血時(shí)間（ACT）進(jìn)行監(jiān)測(cè)；也

12、可 采用部份凝血活酶時(shí)間（APTT）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。理想的狀態(tài)應(yīng)為血液凈化過程中， 從血液凈化管路靜脈端采集的樣本的 ACT/APTT 維持于治療前的 1.5～2.5 倍 ， 治療結(jié)束后從血液凈化管路動(dòng)脈端采集的樣本 ACT/APTT 基本恢復(fù)治療前水平。,傳統(tǒng)凝血狀態(tài)評(píng)估指標(biāo),PTAPTTTTFigPLTD-二聚體,（二）傳統(tǒng)凝血狀態(tài)評(píng)估指標(biāo),1、凝血酶原時(shí)間（Prothrombintime，PT）2、部分凝血活酶時(shí)間（Acti

13、vatedpartialthromboplastintime,APTT）3、凝血酶時(shí)間（Thrombintime，TT）4、纖維蛋白原（Fibrinogen,FIB）5、D-二聚體6、血小板計(jì)數(shù)血小板功能試驗(yàn)（1）ＰＬＴ：ＰＬＴ低于50*109/L時(shí)，即可有“出血”傾向，但僅說明數(shù)量是否足夠，而并不能說明其質(zhì)量和功能。10-50 *109/L的患者，仍表現(xiàn)很好的凝血功能。,注意,由于肝素的抗凝作用取決于機(jī)體對(duì)肝素的反應(yīng)性、肝素

14、的活性，故個(gè)體及產(chǎn)品差異較大；尤其是血液灌流治療中吸附劑對(duì)肝素有一定量的吸附，所以我們強(qiáng)調(diào)肝素用量個(gè)體化。,定義：所有接受肝素治療的患者，無論其接觸的劑量、途經(jīng)，都可能發(fā)生HIT，若同時(shí)伴有血栓形成，則稱為HITTS,機(jī)制：HIT抗體與PF4-肝素結(jié)合產(chǎn)生：1.血小板激活，釋放顆粒2.釋放PF4，中和肝素3.活化內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)TF4.激活單核細(xì)胞，釋放TF,,從左到右：紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞,,,肝素誘導(dǎo)的血小板減少（

15、HIT）,HIT可分為I型和Ⅱ型。I型HIT較常見，不是免疫性反應(yīng)，很可能與肝素直接激活血小板有關(guān)，是一種良性反應(yīng)，血小板數(shù)量下降程度較輕且可自行恢復(fù)。Ⅱ型HIT則是免疫介導(dǎo)的綜合征，能引起嚴(yán)重血小板減少，且主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成，臨床可發(fā)生廣泛的動(dòng)、靜脈血栓形成(HITwith thrombosis syndrome，HITTS，HIT伴血栓形成綜合征)。,發(fā)病機(jī)制,血小板因子4(PF4)通常存在于血小板a顆粒內(nèi)，PF4的C端

16、含高濃度賴氨酸殘基，而肝素分子帶大量負(fù)電荷，PF4可以高親和力與之結(jié)合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復(fù)合物。形成H-PF4后肝素則失去活性，這是體內(nèi)肝素滅活的途徑之一。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4復(fù)合物后，二者構(gòu)象均發(fā)生改變，PF4構(gòu)象變得松散，在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個(gè)抗原表位，機(jī)體內(nèi)發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫球蛋白(通常是IgG，少數(shù)情況下是IgA或IgM)直接與H—PF4作用形成IgG-H—PF4復(fù)合

17、物。IgG-H—PF4結(jié)合到血小板膜受體上，進(jìn)而引起大量血小板激活、聚集，血小板數(shù)量下降。血小板廣泛激活后，血小板膜囊泡釋放微顆粒，激活凝血系統(tǒng)，凝血酶形成增加，活化的血小板與凝血因子相互作用最終導(dǎo)致血栓形成。,肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理,,臨床表現(xiàn),血小板數(shù)量進(jìn)行性下降往往是HIT的首發(fā)癥狀，常于應(yīng)用肝素5天后出現(xiàn)(除非先前曾接受肝素治療)，血小板計(jì)數(shù)常低于100×109／L，停藥5～7天(也可能1個(gè)月)后，

18、血小板計(jì)數(shù)常升至正常。動(dòng)脈血栓栓塞最常發(fā)生于腦、外周動(dòng)脈或留置導(dǎo)管部位，導(dǎo)致中風(fēng)、四肢缺血或器官缺血、梗死。深靜脈血栓形成是HIT更常見的并發(fā)癥，多見于下肢深靜脈與肺動(dòng)脈，靜脈與動(dòng)脈血栓栓塞之比為4：1。部分患者局部注射部位可出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死。HIT的急性反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、肌僵直、發(fā)熱、心動(dòng)過速、大汗及惡心等，罕見癥狀有急性一過性遺忘，重者出現(xiàn)順行性遺忘，一般不超過24小時(shí)。,診斷,尚無可靠確診方法，目前主要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合HIT抗體

19、檢測(cè)而確診。HIT抗體檢測(cè)方法有兩大類：激活法(功能測(cè)定)和抗原測(cè)定法。激活法已應(yīng)用二十余年，主要檢測(cè)肝素依賴性血小板激活的IgG HIT抗體。而抗原測(cè)定法是Amiral等于1992年發(fā)現(xiàn)并證實(shí)PF4是HIT的主要抗原后開始應(yīng)用。有人提出滿足以下條件者可確診：①應(yīng)用肝素前，血小板計(jì)數(shù)正常(>120×109／L)；②應(yīng)用肝素后血小板進(jìn)行性降至<(60～100×109／L或較應(yīng)用前下降≥50％；或血小板計(jì)數(shù)較

20、應(yīng)用肝素前下降≥30％，并伴有急性血栓形成；③HIT抗體陽(yáng)性；④停用肝素后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；⑤排除其他引起血小板減少的原因。,,,4T積分,臨床快速診斷,0—3分：HIT可能性極小（＜5%）4—5分：HIT可能性較?。ǎ?0%-30%）6—8分：HIT可能性較大（30-80%）一般需停用肝素,HIT的治療,對(duì)于接受肝素治療的患者出現(xiàn)血小板減少和血栓并發(fā)癥，HIT并不是唯一的原因，HIT很少?gòu)囊婚_始就得到非常明確的診斷，因此我

21、們所提出的治療建議既包括那些高度可疑的HIT患者，也包括通過HIT抗體的檢測(cè)呈陽(yáng)性的確診患者。如果發(fā)生了HIT首先要停用肝素，但應(yīng)用肝素抗凝治療的患者多數(shù)是為了預(yù)防或治療動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病，發(fā)生HIT后血栓形成的危險(xiǎn)就更大了，停用肝素后必須加用其他抗凝藥物。由于普通肝素和低分子肝素都可以誘發(fā)HIT，因此在應(yīng)用普通肝素過程中如果懷疑或確定發(fā)生了HIT，不可以用低分子肝素替代普通肝素。直接凝血酶抑制劑分子結(jié)構(gòu)與肝素類藥物完全不同，不會(huì)誘

22、發(fā)HIT，抗凝效果與普通肝素相似且可以根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)問測(cè)定(APTT)或活化凝血時(shí)間(ACT)值來調(diào)整抗凝強(qiáng)度，因此常用來作為肝素類藥物的替代抗凝劑。兩種直接凝血酶抑制劑阿加曲班、來匹盧丁已在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療HIT，比伐盧定也是一種直接凝血酶抑制劑，近期的一些研究顯示其在HIT治療方,謝謝,謹(jǐn)此紀(jì)念肝素被發(fā)現(xiàn)100周年,人工改建的戊糖序列--磺達(dá)肝癸鈉,,常用抗凝藥物抗凝特性,,,肝素誘發(fā)血小板減少問題肝素誘發(fā)血小板減少常會(huì)發(fā)

23、生于再次使用肝素的病人輕者1~2天后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)少于80×109/L，重者7~14天少于50×109/L。Belton認(rèn)為這主要與免疫有關(guān)。首先肝素使機(jī)體致敏，當(dāng)再次使用肝素可激發(fā)免疫機(jī)制而產(chǎn)生抗體；此外肝素可作為半抗原，與血小板膜結(jié)合形成全抗原。,按時(shí)間分類,1、急性HIT：使用肝素24h內(nèi)血小板開始下降，100天內(nèi)曾使用肝素循環(huán)中已有HIT抗體2、典型HIT使用肝素后5-7天，抗體產(chǎn)生，血小板開始下降，7-

24、14天血小板下降至閾值3、遲發(fā)型HIT停用肝素后幾天發(fā)生血小板下降，2001報(bào)道第一例，占HIT3-5%。,HIT,近期（100天）使用肝素類藥物血小板下降<100×109/L，或較基礎(chǔ)值下降≥50%較基礎(chǔ)值下降≥50%癥狀性血栓形成如深靜脈血栓HIT抗體檢測(cè)陽(yáng)性,處置,停用肝素類藥物直接凝血酶抑制劑(DTI）治療高危險(xiǎn)性或活動(dòng)性出血患者，可輸注血小板，原則上不主張預(yù)防性輸注血小板,,HP時(shí)常規(guī)肝素使用方法

25、全身肝素化法（最常用）：由于吸附劑表面較透析膜粗糙，而且比表面積（800-1000㎡/g)比一般透析膜（0.8-1.5㎡)大,故與血液接觸面也顯著增加,因此HP時(shí)的肝素量也應(yīng)該比普通透析要大,首次劑量為1.0-2.0mg/kg體重，然后8-10mg/半小時(shí)，在灌流結(jié)束前30分鐘停用?！　　　　　　　　　　　　　浴堆簝艋瘜W(xué)》第355頁(yè)/第十三章血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法,,灌流前的準(zhǔn)備：1、預(yù)沖液。2、預(yù)沖順

26、序。3、如果患者處于休克或低血容量狀態(tài)時(shí)，可于灌流治療開始前進(jìn)行體外預(yù)沖，預(yù)沖液可采用生理鹽水、代血漿、新鮮血漿或5%白蛋白，從而降低體外循環(huán)對(duì)患者血壓的影響,,無凝血功能障礙，常規(guī)肝素抗凝的患者，在灌流前檢測(cè)凝血功能（PT、APTT、ＡＣＴ）的基礎(chǔ)值，治療5~15分鐘間檢測(cè)，使各項(xiàng)指標(biāo)延長(zhǎng)至基礎(chǔ)值的180%，治療結(jié)束時(shí)，恢復(fù)到基礎(chǔ)值的140%。,,對(duì)于有出血傾向的患者在灌流前檢測(cè)凝血功能（PT、APTT、ACT）的基礎(chǔ)值，治療5~1

27、5分鐘后檢測(cè)，使各項(xiàng)指標(biāo)延長(zhǎng)至基礎(chǔ)值的140%，治療結(jié)束時(shí)，恢復(fù)到基礎(chǔ)值的140%。過程中每半小時(shí)監(jiān)測(cè)PT、APTT、ACT等，及時(shí)調(diào)整用量。推薦用量：比常規(guī)肝素用量減少，具體用量依據(jù)凝血功能患者情況及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)而定。,魚精蛋白的作用及使用,肝素是最強(qiáng)的有機(jī)酸，在生理pH下帶有較強(qiáng)陰電荷，魚精蛋白是魚精子衍生物，呈強(qiáng)堿性（負(fù)陽(yáng)離子），它能與強(qiáng)酸性（負(fù)陰離子）的肝素緊密結(jié)合，使肝素與ATⅢ分離。血液凈化治療后對(duì)抗肝素，最好根據(jù)肝素血中