asco兒童腫瘤診治進(jìn)展孫曉非_第1頁(yè)
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1、1,兒童腫瘤診治進(jìn)展 孫 曉 非 中山大學(xué)腫瘤防治中心兒童腫瘤科,2,硼替佐米聯(lián)合化療治療首次復(fù)發(fā)前B急淋,硼替佐米(Bortezomib)是第一個(gè)蛋白酶體抑制劑FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤和復(fù)發(fā)NHL。臨床前研究對(duì)急淋白血病有效。COGⅠ期臨床研究證實(shí)硼替佐米單藥劑量對(duì)兒童白血病患者是安全的(劑量與多發(fā)性骨髓瘤相同)。COGⅠ/Ⅱ期臨床研究證實(shí)硼替佐米能與再誘導(dǎo)化療藥物安全聯(lián)合應(yīng)用,3,

2、兒童腫瘤診治進(jìn)展,Bortezomib reinduction therapy to improve response rates in pediatric ALL in first relapse: A Children’s Oncology Group (COG) study (AALL07P1). No:

3、 10003(硼替佐米聯(lián)合化療治療首次復(fù)發(fā)前B急淋),4,硼替佐米聯(lián)合化療治療首次復(fù)發(fā)前B急淋,入組分層:Pre-B-ALL: very early relapse(<18 month from diagnosis)Pre-B-ALL: early relapse(18-36month from diagnosis )Pre-B-ALL:>21歲T-cell ALL: T-cell lymphoblastic lympho

4、ma115例入組70例Pre-B-ALL可評(píng)估,5,方案,Block1 Bortezomib 1.3mg/m2 d1, d4, d8, d11 VCR 1.5mg/m2 d1,d8, d15,d22 Prednison 40mg/m2, d1-29 PEG-asp 2500u/m2, d2,d9, d16,d23 DOX 60

5、/m2 d1 IT d15, d29 Block2 Bortezomib 1.3mg/m2 :d1, d4, d8, d11 CTX 440mg/m2 d1-5 VP16 100mg/m2 d1-5 MTX 5000/m2

6、 d22Block 3 Ara-C 3g/m2 q12h d1,d2,d8,d9 L-ASP 6000u/m2 d2,d9,6,硼替佐米聯(lián)合化療治療首次復(fù)發(fā)前B急淋,毒性: 感染,感染相關(guān)低血壓 盲腸炎,小腸結(jié)腸炎,7,療 效,,歷史對(duì)照 CR率45%,Block1結(jié)束,8,硼替佐米聯(lián)合化療治療首次復(fù)發(fā)前B急淋,療效(Block1結(jié)束)殘留病灶(MRD)百分比,9,結(jié)論,Bortez

7、omib聯(lián)合再誘導(dǎo)化療治療復(fù)發(fā)兒童急淋可行, 毒性與同期復(fù)發(fā)方案相似。 非常早期復(fù)發(fā)患者采用Bortezomib聯(lián)合再誘導(dǎo)化療 有較好的療效。進(jìn)一步探索T-ALL和T-LL療效,10,兒童青少年HL,降低兒童青少年HL治療的遠(yuǎn)期毒性化療后完全緩解(CR)患者取消放療 化療后未能獲得CR患者放療劑量降低至20Gy 取消放療和降低放療劑量是否影響生存率?,11,Treatment of Children and Adole

8、scents With Hodgkin Lymphoma Without Radiotherapy for Patients in Complete Remission After Chemotherapy: Final Results of the Multinational Trial GPOH-HD95. JCO 2013.,化療后完全緩解取

9、消放療治療兒童青少年HL: GPOH-HD95多中心臨床研究結(jié)果報(bào)道,12,兒童青少年HL,1995-2001年925例患者經(jīng)典型HL入組中位年齡13.9歲(2.7歲-17.9歲)中位隨訪時(shí)間10年,13,研究策略,14,全組生存曲線,15,ⅠA/B期和ⅡA期化療組與化療+放療組生存曲線,16,ⅡB、ⅢA(+Ⅰ/ⅡAE)化療組與化療+放療組PFS曲線,17,ⅢB、ⅣA/B(+ⅡBE、ⅢA/BE

10、)化療組與化療+放療組PFS曲線,18,研究結(jié)論,早期HL化療CR后可以不做放療化療后未能獲得完全緩解患者,放療20Gy(-35Gy)可獲得好的療效。,19,兒童腫瘤診治進(jìn)展,Treatment of pediatric lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (LPHL): A report from the Children’s Oncology Group. No: 10000(

11、淋巴細(xì)胞為主型兒童霍奇金淋巴瘤治療:兒童腫瘤組報(bào)告),20,兒童腫瘤診治進(jìn)展,LPHL為HL亞型分期低常用化療方案敏感復(fù)發(fā)不常見(jiàn)但可發(fā)生第二腫瘤或非霍奇金淋巴瘤減少放療可能獲益。前瞻性臨床研究治療早期LPHL (COG AHOD03P1) (1)單純手術(shù) (2)較少化療±放療(IFRT),21,早期LPHL治療(COG AHOD03P1),入組標(biāo)準(zhǔn):0-21歲低危LPHL低危定義:無(wú)巨大腫塊

12、ⅠA,ⅡA期,22,早期LPHL治療策略:(COG AHOD03P1),ⅠA期LPHL伴單個(gè)淋巴結(jié)完整切除 觀察 ⅠA期LPHL伴有不可切除淋巴結(jié)或ⅡA期LPHL 復(fù)發(fā) 化療3個(gè)療程(AVPC) CR <CR 停治療 AVPC 3療程+

13、IFRT(21Gy),,,,,,,,,,,,,,,,,,23,COG AHOD03P1結(jié)果,52例單純手術(shù)9例復(fù)發(fā)(中位10個(gè)月)中位隨訪3年EFS 81.5%OS 100%支持單純手術(shù)治療ⅠA期LPHL伴單個(gè)淋巴結(jié)完整切除的患者。,24,COG AHOD03P1結(jié)果,ⅠA期LPHL伴有多個(gè)淋巴結(jié):47例ⅡA期LPHL:81例AV-PC(阿霉素/長(zhǎng)春新堿/強(qiáng)的松/環(huán)磷酰胺) 3程3療程CR,不做放療11/128例患者

14、PR,接受侵犯野放療11例復(fù)發(fā),1例DLBCL中位27個(gè)月EFS 88.1%OS 100%,25,COG AHOD03P1研究結(jié)論,兒童LPHL采用低強(qiáng)度化療有極好的EFS。 >90%的患者避免放療。復(fù)發(fā)患者挽救率高??偵媛蕵O好。,26,兒童青少年T淋巴母細(xì)胞瘤基因變異對(duì)預(yù)后的影響,兒童青少年T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤5年EFS大約80%復(fù)發(fā)患者生存率大約10%-15%目前危險(xiǎn)度分層僅是根據(jù)化療療效進(jìn)行判斷無(wú)分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危

15、險(xiǎn)度分層,27,Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence BFM-Study center

16、 Blood. 2013,121(16):3153-60 兒童青少年T淋巴母細(xì)胞瘤基因變異的發(fā)生率和預(yù)后的相關(guān)性 BFM研究中心報(bào)道,28,兒童青少年T淋巴母細(xì)胞瘤基因變異對(duì)預(yù)后的影響,Notch1活化突變與預(yù)后好相關(guān)LOH6q(染色體6q雜合子丟失)與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)BFM協(xié)助組探討

17、Notch和LOH6q分子指標(biāo)對(duì)生存的影響116例T-LBL患者入組評(píng)估Notch1突變率60%LOH6q為12%所有患者ALL-BFM 方案化療,29,T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤Notch1突變狀況與5年EFS,30,T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤LOH6q狀況與5年EFS,31,兒童青少年T淋巴母細(xì)胞瘤基因變異對(duì)預(yù)后的影響,Notch1突變有較好預(yù)后 5年EFS: 84%±5% vs 66%±7% p=0.021L

18、OH6q陽(yáng)性患者有較差預(yù)后 5年EFS: 21%±9% vs 86%±3% p<0.0001根據(jù)上述大宗病例研究結(jié)果,BFM研究組下一步臨床研究將Notch1和LOH6q作為分層治療的分子指標(biāo)。,32,兒童青少年T淋巴母細(xì)胞瘤基因變異對(duì)預(yù)后的影響,中山大學(xué)腫瘤防治中心50例T-LBL/T-ALL患者Notch1/FBXW7突變型和野生型生存比較。,本中心分子診斷科目前可進(jìn)行Notch1/FBXW7基因檢測(cè)。,

19、33,兒童青少年橫紋肌肉瘤,34,兒童青少年橫紋肌肉瘤,最常見(jiàn)兒童軟組織腫瘤現(xiàn)代綜合治療局限期生存率70%轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者生存率低常用復(fù)發(fā)方案: Carboplatin/etoposide Ifosfamide, carboplatin/DDP, and etoposide (ICE or VIP) Topotecan, vincristine, and doxorubicin

20、 Cyclophosphamide/topotecan Gemcitabine and docetaxel.  Irinotecan/VCR/temozolomide需要探討新的治療,35,持續(xù)低劑量CTX口服聯(lián)合諾維本治療復(fù)發(fā)難治兒童和年輕成人惡性實(shí)體腫瘤Ⅱ期臨床研究:橫紋肌肉瘤有效和耐受性好-SFCE報(bào)道,36,低劑量CTX口服+NVB治療復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體腫瘤,117例入組中位年齡12歲

21、(1-24歲) 病種:橫紋肌肉瘤,尤文氏肉瘤,骨肉瘤、非橫紋肌軟組織肉瘤、神經(jīng)母、髓母細(xì)胞瘤。方案: CTX 25mg/m2/d, PO 持續(xù)口服 NVB 25mg/m2/d, IV d1,d8,d15 每28天重復(fù),37,低劑量CTX口服+NVB治療復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體腫瘤,療效評(píng)估,毒性可耐受:3/4級(jí)血液毒性34%,外周神經(jīng)毒性3%,38,低劑量CTX口服+NVB治療復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體腫瘤,結(jié)論NV

22、B聯(lián)合CTX在橫紋肌肉瘤中顯示較好的抗腫瘤活性,毒性可接受,值得進(jìn)一步進(jìn)行Ⅲ期臨床研究,39,兒童青少年 RMS 靶向治療研究,40,橫紋肌肉瘤靶點(diǎn),VEGFR-1,-2,-3,PDGFR-α,PDGFR-β,KIT、RAS、FGFR1、Raf-1等信號(hào)通道在RMS的發(fā)生發(fā)展起很重要作用。105例RMS患者生存分析顯示: 腫瘤組織中PDGFR-α陽(yáng)性患者生存率下降, PDGFR-α陰性患者有較好生存率,Cancer

23、2007;110:2293–303,41,酪氨酸激酶受體抑制劑,Sorafenib是多靶點(diǎn)多激酶抑制劑 Sorafenib作用靶點(diǎn) Raf-1, VEGFR1, VEGFR2, Flt-3, c-kit, PDGFR-beta, PDGFR-alpha,F(xiàn)GFR1等FDA批準(zhǔn)用于晚期腎癌和肝癌Sorafenib靶向RMS幾個(gè)通道 Sorafenib 臨床前研究可抑制腫瘤、增加腫瘤壞死率Sorafenib治療RMSⅡ期臨床

24、研究已完成,資料整理和分析中。,42,酪氨酸激酶受體抑制劑,Pazopanib (帕唑帕尼)是另一個(gè)小分子酪氨酸激酶受體抑制劑,可抑制VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α,PDGFR-β,KIT.Pazopanib 是FDA批準(zhǔn)第一個(gè)用于成人轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的靶向藥物。 pazopanib 在兒童Ⅰ期臨床已經(jīng)完成。美國(guó)COG和放療協(xié)助組將進(jìn)行合作研究治療兒童非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤。,43,靶向藥物-- Crizotin

25、ib,Crizotinib 是ALK/c-MET 通道小分子抑制劑。FDA 已批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌ALK在RMS中較高表達(dá)率(145例RMS分析)ALK蛋白表達(dá)與ALK基因擴(kuò)增倍數(shù)明顯相關(guān) ALK基因獲得或擴(kuò)增 ALK蛋白表達(dá)腺泡型RMS 88% 81%胚胎型RMS 52% P <0.001

26、 32% P <0.001 J Clin Oncol 2011,30:308-315,,,,44,靶向藥物-- Crizotinib,Crizotinib 在兒童應(yīng)用安全Crizotinib 在復(fù)發(fā)兒童ALCL和NB和IMT中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。ALCL(CR率88%)目前美國(guó)COG正在進(jìn)行Crizotinib單藥和聯(lián)合用藥的劑量和安全性研究。,45,

27、靶向藥物-- Tivantinib,Tivantinib(ARQ 197)是一種口服選擇性MET抑制劑,在肝細(xì)胞癌的治療中,單獨(dú)用藥和聯(lián)合索拉非尼已顯示出有前景的抗腫瘤活性。c-Met在RMS細(xì)胞株和腫瘤組織標(biāo)本中異常表達(dá),與腺泡型RMS、PAX3-FOXO1 易位和晚期疾病相關(guān)。目前美國(guó)COG正在兒童實(shí)體瘤中進(jìn)行Ⅰ期臨床研究。,46,靶向藥物---Vismodegib,Vismodegib是首個(gè)口服、具有高選擇性的Hed

28、gehog(Hh)信號(hào)通路小分子抑制劑。Hedgehog信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞早期生長(zhǎng)和發(fā)展起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。在包括基底細(xì)胞癌等多種類(lèi)型的惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)Hh信號(hào)通路發(fā)生突變。FDA已批準(zhǔn)Vismodegib用于轉(zhuǎn)移和局部侵襲性基底細(xì)胞癌。Vismodegib正在進(jìn)行I/II期晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤(NCT01154452), 軟骨肉瘤(NCT01267955), Gorlin綜合征(NCT00957229)的臨床試驗(yàn)。兒童難治髓母細(xì)胞瘤II

29、期臨床研究(NCT01239316).從臨床前研究到多種臨床試驗(yàn),Vismodegib是正待開(kāi)發(fā)的治療RMS靶向藥物。,47,靶向藥物--- Alisertib,Alisertib 是選擇性小分子Aurora 激酶A抑制劑。臨床前研究顯示對(duì)神經(jīng)母、腎母、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤和髓母細(xì)胞瘤有效。美國(guó)COG已完成兒童I臨床試驗(yàn)。推薦Ⅱ期臨床研究劑量為80 mg/m(2)/d,qd 連用7天,48,49,癌癥患者生育保護(hù):美國(guó)

30、臨床腫瘤協(xié)會(huì)實(shí)踐指南更新,Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update,50,兒童青少年癌癥患者生育保護(hù),生存率改善 兒童急淋白血病、淋巴瘤 70%-80%治愈率 兒童實(shí)體腫瘤 60% 5年生存率兒童癌癥存活者到達(dá)生育年齡兒童

31、癌癥患者生活質(zhì)量要求 需要在治療前根據(jù)患者年齡、疾病種類(lèi)、治療方法以及可能帶來(lái)對(duì)生育功能的影響告知監(jiān)護(hù)人或者患者本人同時(shí)需要告知目前可能的生育保護(hù)技術(shù),51,兒童青少年癌癥患者生育保護(hù),青春期后的兒童可采用保存生育方法: 男孩:精液冷凍保存 女孩:卵母細(xì)胞冷凍保存(需要2-4周) 需要患者本人和父母同意青春期前的兒童沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)有效的保存生育方法 冷凍保存睪丸組織或卵巢皮質(zhì) 相關(guān)技術(shù)仍在研究中,52,兒童

32、青少年癌癥患者生育保護(hù),卵巢抑制: 促性腺激素釋放激素(GnRHa) 一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示:停化療12個(gè)月實(shí)驗(yàn)組(GnRHa)和對(duì)照組患者在月經(jīng)恢復(fù)、荷爾蒙和B超檢測(cè)生育標(biāo)記均無(wú)差別。 最新meta分析未能顯示GnRHa在維持月經(jīng)和生育方面的獲益。 目前資料未能證實(shí)使用GnRHa可保護(hù)生育。 GnRHa預(yù)防化療所致的生育損傷仍在臨床試驗(yàn)研究中。,53,兒童淋巴瘤診治高級(jí)培訓(xùn)班,時(shí)間:2013年7月1

33、3日(周六全天)地點(diǎn):中山大學(xué)腫瘤防治中心國(guó)際會(huì)議中心內(nèi)容: 淋巴細(xì)胞的類(lèi)型、發(fā)育階段與惡變 兒童淋巴瘤病理診斷、分子診斷 兒童霍奇金淋巴瘤診治進(jìn)展 兒童非霍奇金淋巴瘤診治進(jìn)展 兒童淋巴瘤PET/CT應(yīng)用 BFM-90/95方案治療兒童NHL策略和方案解讀 感染肝炎病毒的淋巴瘤患者的免疫化療進(jìn)展 EB病毒相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖性疾病的臨床及生物學(xué)特性

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