asco 靶向egfr通路相關(guān)治療進(jìn)展

1、2015 ASCO 靶向EGFR通路相關(guān)治療進(jìn)展,EGFR通路的故事,,TKI耐藥的各種機(jī)制,Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81,,第三代TKI-耐藥之爭(zhēng),TIGER-X研究亞組結(jié)果：Rociletinib（CO-1686）治療血漿T790M陽性NSCLC的療效,Rociletinib為口服共價(jià)TKI，靶向結(jié)合于敏感型EGFR基因突變以及T790M突變，它不作用于野生型EGFRTIGER

2、-X研究中，40例T790M+患者在有效劑量范圍內(nèi)的總有效率58%，推薦II期試驗(yàn)劑量750mg BID。2014年5月Rociletinib獲FDA“突破性治療藥物”資格,主要入組標(biāo)準(zhǔn)EGFR活化突變的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC既往接受抗EGFR治療近期獲得活檢或愿意在研究期間接受新的活檢僅II期研究—抗EGFR治療期間疾病進(jìn)展—入組研究時(shí)活檢示T790M陽性,TIGER-X研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：I期研究：安全性, PKI

3、I期研究：ORRDOR(RECIST v1.1),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8001),中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)組織T790M突變陽性的患者，或有血漿標(biāo)本檢測(cè)為T790M陽性的患者，接受近期療效評(píng)價(jià) - 客觀緩解率ORR；既有血漿又有組織標(biāo)本的患者，根據(jù)所檢測(cè)的T790M突變狀態(tài)進(jìn)行療效的配對(duì)比較,采用 BEAMing技術(shù)檢測(cè)血漿中相關(guān)基因突變,BEAMing技術(shù)：結(jié)合了數(shù)字PCR以及流式技術(shù)

4、，最早是由Bert Vogelstein提出，能夠?qū)?萬個(gè)健康細(xì)胞中混有的1個(gè)ctDNA分別出來。方法是每一類DNA分子都會(huì)專一的與磁性珠相連接，然后DNA分子之間的差異可以通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)熒光標(biāo)記來做出評(píng)估。這種方法是基于小珠(Bead)、乳濁液(Emulsion)、擴(kuò)增(Amplification)、磁性(Magnetic)，這四個(gè)主要組分來構(gòu)建的。,Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 22;

5、100(15):8817-22.,血漿檢測(cè)T790M突變的結(jié)果,血漿檢測(cè)T790M具有很好的敏感性，特異性較好。經(jīng)組織檢測(cè)確認(rèn)T790M陽性的患者192例中，血漿檢測(cè)同為陽性的達(dá)到155例,研究結(jié)果,組織T790M+患者接受Rociletinib治療的最佳療效,血漿T790M+患者接受Rociletinib治療的最佳療效,研究結(jié)果,對(duì)于TKI治療進(jìn)展后無法進(jìn)行再活檢的患者血漿T790M檢測(cè)替代組織檢測(cè)是可行的,組織和血漿T790M均可評(píng)

6、價(jià)的患者的ORR,無論組織或者血漿T790M陽性患者的ORR是相似的,Rociletinib治療組織學(xué)確認(rèn)T790M陰性患者的最佳療效,Rociletinib治療T790M陰性患者有效的假設(shè) 腫瘤組織存在異質(zhì)性 檢測(cè)方法的敏感性 活化了IGF-1-R/IR信號(hào) 部分TKI進(jìn)展的患者TKI再治療有效,,研究結(jié)論：Rocletinib（CO-1686）治療TKI耐藥的EGFR突變型NSCLC具有很好的療效，

7、推薦的500mg BID劑量呈現(xiàn)良好的耐受性組織T790M檢測(cè)陽性的患者其客觀緩解率可以達(dá)到60%，疾控率達(dá)到90%，PFS時(shí)間達(dá)到8.0個(gè)月，無腦轉(zhuǎn)移史的患者PFS長(zhǎng)達(dá)10.3個(gè)月。采用檢測(cè)血漿中T790M突變?yōu)殛栃缘幕颊?，接受Rocletinib的客觀緩解率可以達(dá)到50%以上研究也發(fā)現(xiàn)組織T790M陰性的部分患者，對(duì)該藥也有響應(yīng)，有效率約為32% - 39%。,HM61713治療TKI耐藥NSCLC的I/II期研究有效性和安全

8、性數(shù)據(jù)更新,HM61713是新型口服選擇性突變型EGFR抑制劑，包括敏感型和T790M突變型，對(duì)野生型EGFR的活性較低。,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：安全性與耐受性次要終點(diǎn)：初步療效、HM61713及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物研究,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),安全性,劑量限制性毒性,不良反應(yīng)發(fā)生情況,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abs

9、tr 8084),T790M突變患者的療效,接受800mg qd治療的T790M陽性患者的療效,接受800mg qd治療的T790M陽性患者靶病灶的變化,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),接受800mg qd治療的T790M陽性患者的療效,研究結(jié)論：HM61713的MDT為800mg qd,HM61713具有良好的耐性，常見的AE是中度的，多數(shù)AE易管理，并且可逆HM61713對(duì)T

10、790M突變患者具有顯著的抗腫瘤活性，34例獲得PR，ORR：54.8%，DCR:95.2%,支持在T790M突變患者中進(jìn)一步評(píng)價(jià)HM61713,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8084),poziotinib (NOV120101)治療TKI獲得性耐藥的韓國(guó)晚期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌的安全性、有效性單臂Ⅱ期研究,Poziotinib 是一種口服的，EGFR, HER2 ， HER4不可逆性抑制劑在臨床

11、前研究(細(xì)胞系和動(dòng)物模型）中Poziotinib中對(duì)EGFR敏感突變或T790M突變的肺癌較厄洛替尼、吉非替尼甚至阿法替尼更具強(qiáng)的抗腫瘤活性1期研究確定的MDT為24mg，毒性可接受，包括NSCLC在的實(shí)體瘤獲得了14%（7/51）的PR率。,Poziotinib對(duì)TKI耐藥細(xì)胞系H1975移植瘤(EGFR L858R/T790M)的抑制作用,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085)Int

12、J Cancer. 2012 May 15;130(10):2445-54,主要終點(diǎn)：PFS,基線特征,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),研究設(shè)計(jì),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),研究結(jié)果,毒性,療效,基線時(shí)腫瘤組織EGFR突變狀態(tài)分析,TKI治療可能的耐藥機(jī)制分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr

13、 8085),不同檢測(cè)方法分析血漿EGFR突變狀態(tài),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),血漿檢測(cè)與組織檢測(cè)比較一致率：63%敏感性：58%特異性：68%陽性預(yù)測(cè)值:65%陰性預(yù)測(cè)值:62%,6例組織T790M陰性/血漿陽性的患者中5例經(jīng)poziotinib治療PD,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),腫瘤組織不同T790M突變狀態(tài)患

14、者的PFS,腫瘤組織不同T790M/PIK3CA突變狀態(tài)患者的PFS,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),血漿不同T790M突變狀態(tài)患者的PFS,血漿不同T790M/PIK3CA突變狀態(tài)患者的PFS,研究結(jié)論：Poziotinib對(duì)TKI治療后耐藥的晚期NSCLC具有一定的活性但目前的研究并沒有明顯的證據(jù)表明Poziotinib能夠克服EGFR T790M突變導(dǎo)致的獲得性耐藥探索性分

15、析發(fā)現(xiàn)血漿T790M突變分析可能與Poziotinib獲益有關(guān)亞組分析發(fā)生Poziotinib可能使血漿檢測(cè)沒有T790M突變或者PIK3CA的病人獲益,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8085),,ASP8273治療EGFR活性突變NSCLC的Ⅰ期研究：來自日本的首次在人類進(jìn)行的Ⅰ期研究的初步結(jié)果,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8014,ASP8273

16、是一種小分子，不可逆TKI，主要抑制活化突變和T790M突變EGFR激酶活性,評(píng)估AE、PK和抗腫瘤活性,研究設(shè)計(jì),研究結(jié)果：在400 – 600 mg劑量水平有9例DLTs（3 例腹瀉, 2 例結(jié)腸炎, 1 例膽道感染, 2例 惡心 1例低鈉血癥). MTD:400 mgASP8273單劑和多劑中位AUC和Cmax隨劑量的增加而增加在≥100mg的劑量組觀察到治療緩解所有可評(píng)價(jià)的病人中50%(18/36)的患者和80% (1

17、2/15)T790M突變的患者獲得PR300mg/d的劑量作為RP2D的劑量,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8014,研究結(jié)論：在MTD下，ASP8273對(duì)存在EGFR敏感突變和T790M突變的NSCLC具有抗腫瘤活性在該研究的第二階段將繼續(xù)觀察ASP8273對(duì)存在T790M突變患者的臨床活性。,研究背景：ASP8273：第三代不可逆性TKI抑制劑。針對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突

18、變,NSCLCEGFR突變既往TKI治療,ASP827325-400mg，qd（6個(gè)劑量組）N=24,劑量爬坡階段,T790M突變組織標(biāo)本100-200 mgN=11,擴(kuò)大隊(duì)列階段,終點(diǎn)：安全性、耐受性、PK、初步的抗腫瘤活性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8083),ASP8273在EGFR突變NSCLC的Ⅰ期劑量爬坡研究,多數(shù)為CTCAE Grade 1,5例可評(píng)價(jià)的患者接受

19、了400mg的治療，2個(gè)DLT（低鈉3級(jí)，厭食3級(jí)）需要減量，沒有間質(zhì)性肺部、高血糖和QTc延長(zhǎng)的報(bào)道≥ 100mg觀察到客觀緩解，截止2015.2.8，25例可評(píng)價(jià)的患者中，PR:7 (28%)，SD：15 (56%)，12例T790M突變的患者PRs ：3例(25%),研究結(jié)論：ASP8273在25-300 mg劑量范圍內(nèi)具有良好的耐受性100-400 mg劑量水平的ASP8273具有抗腫瘤活性最常見的毒性為腹瀉和惡心，為1

20、級(jí)， MTD：預(yù)計(jì)為400mg，2期研究的推薦劑量為300mg,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8083),EGF816治療T790M突變的晚期NSCLC的多中心、開放性Ⅰ/Ⅱ期研究,EGF816是不可逆的EGFR抑制劑，通過共價(jià)鍵連接CYS797對(duì)敏感和耐藥的突變均有活性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013),J Clin Oncol 33, 2

21、015 (suppl; abstr 8013),研究目的：確定EGF816的最大耐受劑量，二期研究的推薦劑量以及初步的臨床活性,研究設(shè)計(jì),Ⅰ期部分,Ⅱ期部分,納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲存在T790M突變的NSCLCPS≤2標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或者復(fù)發(fā)對(duì)膠囊和片劑兩種劑型進(jìn)行評(píng)價(jià),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 80

22、13,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,不同劑量組EGF816治療持續(xù)時(shí)間,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,療效,研究結(jié)論：EGF816具有良好的耐受性，毒性易于管理EGF816的MTD仍然沒有到達(dá)，RP2D的劑量仍然沒有確定EGF816所有劑量組對(duì)存在

23、T790M的NSCLC均有臨床活性，初步的臨床結(jié)果支持對(duì)EGF816進(jìn)一步評(píng)價(jià)對(duì)EGF816片劑形式的評(píng)價(jià)仍在進(jìn)行,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8013,靶病灶的最佳療效,AUY922對(duì)EGFR20外顯子插入突變晚期NSCLC的活性單臂、多中心Ⅱ期研究,背景：20外顯子插入突變是EGFR突變中的罕見亞型(4%)，通常對(duì)TKI治療耐藥目前沒有有效的靶向藥物針對(duì)20外顯子插入突變(ins20

24、)不可逆性TKI阿法替尼治療中位PFS 為2.8m一例ins20的患者接受AUY922（一種Hsp90抑制劑）治療獲得了持久的療效（PR）(NCT01124864),西蒙兩階段設(shè)計(jì)：第一階段納入10例患者，如果在第一階段有超過1例PR或SD，而且持續(xù)超過3個(gè)月，第二階段納入19例病人主要終點(diǎn)：ORR,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8015),10例患者中1例PR，3例SD,持續(xù)超過3個(gè)月，

25、中位PFS: 6.1 mos (95% CI, 1.2 - NR),研究結(jié)論：AUY922治療EGFR20外顯子插入突變晚期NSCLC是有效的，盡管低等級(jí)的可逆的視覺毒性是常見的，但能夠耐受。該研究是首個(gè)診斷EGFR罕見突變的臨床研究,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8015),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8086),鼠移植瘤模型中尼妥珠單抗能夠增加

26、阿法替尼的抗腫瘤活性尼妥珠單抗是人源化的EGFR單克隆抗體,ⅠB期3+3劑量爬坡,Ⅱ期,阿法替尼(A)聯(lián)合尼妥珠單抗(N)治療吉非替尼或者厄洛替尼治療后耐藥的NSCLC的Ib/II 期研究,研究結(jié)論：A+N治療的安全性是可以接受的對(duì)于吉非替尼或者厄洛替尼耐藥的晚期NSCLC的抗腫瘤活性是充滿前景的。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8086),在A 40mg/d + N 100mg/w劑量組

27、中，6例病人中有1例出現(xiàn)了DLT(3級(jí)腹瀉）在A 40mg/d + N 200mg/w劑量組，6例病人中有2例出現(xiàn)DLT(3級(jí)腹瀉和3級(jí)中性粒細(xì)胞減少）RP2D：A 40mg/d + N 100mg/wⅡ期研究中沒有治療相關(guān)死亡，27% (10/37)出現(xiàn)3級(jí)毒性包括腹瀉和皮疹Ⅱ期：RR:38% (14/37),DCR: 81% (30/37),mPFS:4.2m，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：4.0 m,J Clin Oncol 33, 20

28、15 (suppl; abstr 8087),Cabozantinib和厄洛替尼治療TKI耐藥的EGFR突變NSCLC的生物標(biāo)志物分析：加州癌癥聯(lián)盟的Ⅱ期臨床研究（NCI 9303）,研究背景：MET 和 VEGFR信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)與T790M突變之外的EGFR-TKI獲得性耐藥相關(guān)Cabozantinib（卡博替尼）一種多種靶向的酪氨酸激酶抑制劑,靶向MET ， VEGFR2, RET, AXL, IT ， TIE-2等第三代TK

29、I對(duì)T790M突變的耐藥患者有效，然而對(duì)于T790M突變陰性的耐藥患者的治療仍是未知的領(lǐng)域?qū)?0例不考慮突變狀態(tài)的NSCLC單藥的ORR為10%,主要終點(diǎn)：ORR亞組病人：PD后獲得組織標(biāo)本通過FISH檢測(cè)MET擴(kuò)增，新一代測(cè)序檢測(cè)EGFR突變包括T790M突變,PFS,OS,根據(jù)T790M突變狀態(tài)的PFS和OS結(jié)構(gòu),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8087),根據(jù)EGFR突變狀態(tài)的結(jié)果,研究

30、結(jié)論： Cabozantinib和厄洛替尼對(duì)EGFR mt的既往經(jīng)多線治療的難治的NSCLC具有臨床活性不考慮T790M突變狀態(tài)Cabozantinib和厄洛替尼可見臨床獲益，對(duì)T790M突變陰性患者存在PFS改善另外也將進(jìn)行血漿生物標(biāo)志物的分析探討T790M突變之外的耐藥機(jī)制,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8087),阿法替尼對(duì)比厄洛替尼二線治療鉑類為基礎(chǔ)的化療治療后的晚期肺鱗癌： LU

31、X-Lung 8研究的病人報(bào)告的結(jié)果（PRO）數(shù)據(jù),更新643例病人死亡的PRO數(shù)據(jù)通過EORTC QLQ-C30/LC13 問卷每28天收集PRO數(shù)據(jù)，直到PD分析：治療改善病人的百分比，至癥狀惡化時(shí)間(TTD)， SCC相關(guān)癥狀咳嗽、呼吸困難、疼痛改善的時(shí)間,兩組在TTD方面沒有顯著不同,研究結(jié)論：A能夠改善肺鱗癌患者的癥狀，癥狀持續(xù)的時(shí)間和健康狀態(tài)改善情況(GHS)/QoL,J Clin Oncol 33, 2015 (sup

32、pl; abstr 8100),EGFR突變晚期NSCLC一線治療的探索,AURA研究： AZD9291一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLCⅠ期擴(kuò)增研究結(jié)果,背景：AZD9291（80mg,QD)二線治療TKI耐藥的NSCLC獲得13.5m的中位PFS體外研究AZD9291較其他TKI能夠延緩PC9細(xì)胞（exon 19 del）耐藥的發(fā)生,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),體外研究

33、發(fā)現(xiàn)AZD9291能夠延遲EGFR突變（EX19del）的PC9細(xì)胞的耐藥,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8102),,基線特征,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),安全性分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),,不同劑量AZD9291治療的緩解情況,J Clin Oncol 33, 2015

34、 (suppl; abstr 8000),腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),PFS,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),研究結(jié)論：臨床療效明確安全性可控，客觀緩解率達(dá)到73%，截止到隨訪數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)有患者最長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到13.8個(gè)月，有81%的患者無疾病進(jìn)展時(shí)間可以達(dá)到9個(gè)月AZD9291治療 患者耐受性好，是非常有

35、前景的一線治療 EGFRm 晚期 NSCLC 的藥物。,FLAURA研究：AZD9291對(duì)比吉非替尼或者厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照III期研究,AZD9291對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有效 I/II期研究的初步數(shù)據(jù)顯示AZD9291一線治療EGFR敏感突變NSCLC具有良好的臨床活性，毒性易于管理，80mg作為后續(xù)研究的推薦劑量,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; a

36、bstr TPS8102),分層因素：突變狀態(tài)： Ex19del VS L858R； 種 族：亞裔 vs 非亞裔RECIST評(píng)價(jià)PD的患者，根據(jù)研究者的判斷，如果繼續(xù)治療可能有臨床獲益的患者可以繼續(xù)治療主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：存在T790M突變的患者的PFS，通過循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)Ex19del 或L858R的PFS,RR，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，DCR，反應(yīng)的程度，OS，PK，生活質(zhì)量，患者對(duì)治療的滿意度， AZD9291

37、的安全性和耐受性研究期限：2014.12-2018.10計(jì)劃入組：650例,,Rociletinib(CO-1686)、厄洛替尼對(duì)PC9（EX19del）鼠模型的抗腫瘤活性臨床前研究顯示一線應(yīng)用CO-1686可能改善患者緩解時(shí)間,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8108),TIGER 1研究：Rociletinib(CO-1686)或者厄洛替尼一線治療EGFR突變的NSCLC的開放性、

38、2/3期 研究,研究設(shè)計(jì),分層：EGFR 突變狀態(tài)（T790M, del19, L858R, 其他) ； 種族（亞裔 vs 非亞裔）主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、DCR、OS、緩解持續(xù)時(shí)間基線T790M突變檢測(cè)采用等位特性PCR計(jì)劃入組：2期：200人 3期：1000人,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS8108),檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)檢

39、測(cè)病情變化,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8076),背景：厄洛替尼一線治療晚期NSCLC獲得耐藥后的治療選擇決于驅(qū)動(dòng)的耐藥機(jī)制前瞻性評(píng)估獲得性耐藥的NSCLC活檢的可能性和耐藥機(jī)制,主要終點(diǎn)：再次活檢率，獲得性耐藥機(jī)制評(píng)估次要終點(diǎn)：評(píng)價(jià)組織學(xué)特征和沒有進(jìn)行二次活檢的原因探索性指標(biāo): CTC 和cfDNA2010.2-2015.1 ：60例,研究設(shè)計(jì),厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC

40、在疾病進(jìn)展時(shí)再次活檢和獲得性耐藥評(píng)估的前瞻性II 期研究,60例入組患者，48例終止治療（43例PD，5例因毒性），35例（73%）進(jìn)行了再次活檢，91%（32/35）的患者有充足的組織進(jìn)行分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8076),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8076),研究結(jié)論：70%的病人在TKI治療進(jìn)行后可能進(jìn)行再次活檢并獲得充足的標(biāo)本

41、對(duì)于局部穩(wěn)定的容易獲得組織的病灶再次活檢明確耐藥機(jī)制是可行的通過非侵襲的方法進(jìn)行耐藥機(jī)制研究也是非常重要的,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8078),背景假設(shè)以血漿為基礎(chǔ)的EGFR突變分析能夠監(jiān)測(cè)TKI的療效和用來預(yù)測(cè)耐藥,前瞻性研究：研究時(shí)限：2012.2-2014.4.納入患者：200例血漿標(biāo)本：基線、治療后每2個(gè)月至PD61例PD患者共收集277例血漿標(biāo)本檢測(cè)方法：ddPCR

42、,EGFR突變NSCLC接受TKI的患者血漿DNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EGFR突變狀態(tài),TKI治療2個(gè)月后所有血漿標(biāo)本顯示EGFR突變拷貝數(shù)顯著下降（>50%）15個(gè)病人在3-13個(gè)月時(shí)出現(xiàn)T790M突變，而且能夠在CT發(fā)現(xiàn)P之前發(fā)現(xiàn),研究結(jié)論：ddPCR作為監(jiān)測(cè)血漿EGFR突變狀態(tài)是適合的，有助于監(jiān)測(cè)對(duì)TKI的治療的療效和早期發(fā)現(xiàn)耐藥。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8078),J Clin On

43、col 33, 2015 (suppl; abstr 8079),通過對(duì)NSCLC血漿EGFR突變的定量分析早期預(yù)測(cè)TKI治療的療效,血漿EGFR分析采用cobas EGFR突變檢測(cè)和深度測(cè)序（UDNGS assay）,EGFR突變的連續(xù)分析發(fā)現(xiàn)90%的患者在TKI治療第4天開始出現(xiàn)EGFR突變半定量指數(shù)（SQI）的下降，在第15天有73%的患者（快速應(yīng)答者）SQI下降超過50%，27%的患者第15天SQI下降少于50%（緩慢應(yīng)答者），

44、在2個(gè)月時(shí)SQI下降率與腫瘤縮小的百分率相關(guān)。,研究結(jié)論：用cobas檢測(cè)對(duì)血漿EGFR突變進(jìn)行定量分析是可行的治療期間SQI的動(dòng)態(tài)變化對(duì)早期預(yù)測(cè)療效和診斷復(fù)發(fā)是有益的，有利于對(duì)病人的管理未來將開展進(jìn)一步研究對(duì)該結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),研究背景：基于侵襲性臨床過程再次活檢獲得組織標(biāo)本，EGFR T790M突變大致占EGFR-TKI獲得性耐藥的一半用于接受T

45、KI治療的晚期NSCLC的一系列血清標(biāo)本檢測(cè)EGFRT790M突變的可行性和探索其與臨床結(jié)果的相關(guān)性,ddPCR分析血漿ctDNA OS:從最初接受TKI治療開始計(jì)算在318例病人中124例獲得性耐藥，其中117例獲得血漿標(biāo)本，共收集391例血漿標(biāo)本同時(shí)收集TKI耐藥的病人的胸水或者再活檢組織標(biāo)本,其他治療方案,血漿ctDNAEGFRT790M突變狀態(tài)與TKI獲得性耐藥晚期NSCLC的相關(guān)性,J Clin Oncol 33, 20

46、15 (suppl; abstr 8080),收集的血漿標(biāo)本的時(shí)間分布,血漿T790M突變狀態(tài)與對(duì)應(yīng)的組織的突變狀態(tài),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TKI治療后血漿EGFR突變情況,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),研究結(jié)論：通過接受TKI治療的NSCLC患者系列血漿標(biāo)本能夠監(jiān)測(cè)EGFR突變的動(dòng)態(tài)疾病進(jìn)展前后檢測(cè)到ctDN

47、A T790M突變代表潛在的不良預(yù)后因素,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8080),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8081),尿液ctDNA：優(yōu)先分離短的、片段化療的ctDNAT790M突變的定量分析采用PCR聯(lián)合下一代測(cè)序納入39例患者，中期分析了22例患者,結(jié)果：尿液標(biāo)本T790M陽性：68%（15/22） 15例陽性患者：對(duì)

48、應(yīng)組織標(biāo)本陽性：10例，3例：組織陰性，但血漿陽性 尿液T790M陽性先于影像學(xué)進(jìn)展3個(gè)月 治療后ctDNA的早期峰值能夠與影像學(xué)應(yīng)答,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿液中循環(huán)腫瘤DNA的EGFR T790M突變預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性肺腺癌影像學(xué)進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng),研究結(jié)論：該研究首次證實(shí)尿液ctDNA檢查能夠在影像學(xué)進(jìn)展前成功的發(fā)現(xiàn)T790M突變尿液ctDNA檢測(cè)可以識(shí)別潛在適合T790M突變抑制劑治療的患者尿液監(jiān)測(cè)能

49、夠真正實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)性的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)療效。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e19093),惡性胸腔積液上清在晚期肺腺癌EGFR突變中的意義,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e19093),EGFR突變和ALK重排NSCLC中PD-L1的表達(dá)頻率和臨床相關(guān)性,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8012),評(píng)價(jià)了68例EGFR突變的

50、NSCLC和28例ALK重排的NSCLC,研究結(jié)論：EGFR突變陽性和ALK陽性的NSCLC可能表達(dá)PD-L1，并且存在CD8 + TILs，表達(dá)在治療過程中是動(dòng)態(tài)變化的。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8016),AZD3759治療存在腦轉(zhuǎn)移NSCLC:臨床前證據(jù)和臨床病例,AZD3759：能夠透過血腦屏障的TKI,AZD3759治療EGFRm+NSCLC的劑量爬坡的安全性和耐受性研究,AZD

51、3759有較高的被動(dòng)滲透性29.5x10-6 cm/sec，不是血腦屏障流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pgp 或BCRP的底物AZD3759在大鼠、小鼠、猴能到達(dá)分布平衡，提示能夠透過BBB在BM模型中，AZD3759能夠誘導(dǎo)明顯的腫瘤回縮，顯著改善動(dòng)物生存有可測(cè)量BM的患者3例接受了AZD3759 50mg bid，1例接受了100mg bid，2例可評(píng)價(jià)的病人中，1例PR（未確認(rèn)），1例SD, Ctrough CSF分別為7.7 和 6nM，接

52、近AZD3759的pEGFR IC50沒有DLT，2例患者中有1級(jí)的皮疹,結(jié)論：臨床前和臨床初步數(shù)據(jù)提示AZD3759能夠透過血腦屏障，對(duì)EGFRm+有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC有潛在的治療價(jià)值,存在EGFR突變的患者經(jīng)常由于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移而進(jìn)展現(xiàn)有的TKI對(duì)血腦屏障只有有限的滲透性，不能滿足治療的需要AZD3759是一種口服的TKI，能夠透過血腦屏障，治療腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移體外研究證實(shí)AZD3759對(duì)EGFR突變細(xì)胞系具有抗腫瘤活性，在腦轉(zhuǎn)

53、移動(dòng)物模型中證實(shí)能夠透過血腦屏障，并具有抗腫瘤活性。,AZD3759具有非常高的被動(dòng)滲透率（29.5x10-6 cmc），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子體內(nèi)的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF > 0.5特羅凱在腦脊髓液中藥物濃度為68.2nM（pEGFR IC50=40nM），易瑞沙為7.2nM（pEGFR IC50=33nM）。特羅凱和易瑞沙都是PGP的底物，但不是BCR

54、P的底物。,AZD3759不是Pgp和BCRP轉(zhuǎn)移子的底物，較其他的TKI能夠更好的透過血腦屏障（BBB）kpuu，brain=0.86Kpuu：血漿分配系數(shù)多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體如 PGP、MRP、LRP 和 BCRP,能夠使細(xì)胞內(nèi)藥物外排增加或囊泡隔離導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低或藥物分布改變,相關(guān)毒性,4名腦轉(zhuǎn)NSCLC病人，3名50mg*2每天，1名100mg*2每天，其中2名可評(píng)估病人中，1名腫瘤縮小，1名穩(wěn)定，他們的腦脊髓液中藥物濃度為7

55、.7nM和6nM，約等于AZD3759的pEGFR IC50。臨床中沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制副作用，有2名病人1級(jí)皮疹。,研究結(jié)論：在臨床前動(dòng)物研究中AZD3759能夠較好的透過血腦屏障，使腫瘤回縮正在進(jìn)行的Ⅰ期研究中，AZD3759具有良好的耐受性，50mg或者100mg bid 沒有DLTs，MDT仍然沒有到達(dá)在臨床研究中也觀察到顱內(nèi)腫瘤縮小,每周兩次脈沖式劑量聯(lián)合每天低劑量厄洛替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC的Ⅰ期研究,J Cli

56、n Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),每周2次脈沖式劑量和每天低劑量的厄洛替尼能夠延緩EGFRT790M突變的出現(xiàn)厄洛替尼脈沖式劑量在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透性方面更具優(yōu)勢(shì),RESIST1.1評(píng)價(jià)療效確定最大耐受劑量后，在最大耐受劑量額外納入10例病人2013.11-2015.1:34例病人入組,觀察到的3個(gè)劑量限制性毒性（DLT）轉(zhuǎn)氨酶升高(1050mg), 黏膜炎(1350mg) and 皮疹 (

57、1350mg)確定的最大耐受劑量（MDT):1200mg,d1-2;50mg，d3-7,16例接受了MDT治療，其中3例病人脈沖劑量需要減量17例維持治療，8例病人進(jìn)展停藥，7例由于毒性停藥，2例未堅(jiān)持治療8例PD的病人，5例出現(xiàn)T790M突變12例治療前存在CNS轉(zhuǎn)移的病人，沒有因疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)新的CNS轉(zhuǎn)移出組,結(jié)論：厄洛替尼脈沖式給藥后維持治療是可以耐受的厄洛替尼最佳劑量可能增加療效進(jìn)一步的研究計(jì)劃在有腦轉(zhuǎn)移的患者中

58、進(jìn)行,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),構(gòu)建能夠預(yù)測(cè)耐藥的模型，并且提示劑量譜能夠延緩耐藥的發(fā)生，預(yù)測(cè)每周兩次高劑量聯(lián)合每天低劑量能夠延緩T790M耐藥的發(fā)生½期研究發(fā)現(xiàn)在2000mg的每周2次脈沖劑量并沒有發(fā)生DLT，常見的毒性為1-2級(jí)的腹瀉和皮疹,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),J Clin Oncol 33, 201

59、5 (suppl; abstr 8017),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),14例PD的患者，12例進(jìn)行了再活檢，其中8例存在T790M突變,研究結(jié)論：脈沖劑量的厄洛替尼與標(biāo)準(zhǔn)劑量的厄洛替尼治療毒副作用相似，具有良好的耐

60、受性脈沖劑量聯(lián)合每日劑量的最大耐受劑量為1200mg，d1-2，50mg d3-7ORR和PFS與標(biāo)準(zhǔn)治療相似再次活檢發(fā)現(xiàn)脈沖-持續(xù)厄洛替尼治療并沒有減少T790M突變的發(fā)生脈沖-持續(xù)厄洛替尼治療對(duì)有控制腦轉(zhuǎn)移更有效,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017),減量對(duì)比全量厄洛替尼治療EGFR突變晚期NSCLC的回顧性分析,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abs

61、tr 8074),背景：傳統(tǒng)的化療提高劑量能夠增加殺傷的腫瘤細(xì)胞，分子靶向藥物的理想劑量很難確定，然而分子靶向藥物也通常應(yīng)用最大耐受劑量MDT（定義為≤33%的患者出現(xiàn)劑量限制性毒性）厄洛替尼的MDT為150mg，其血漿濃度是體外研究中抑制EGFR突變細(xì)胞系的10-100倍，一些臨床資料顯示厄洛替尼減量治療仍然是有效的。,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8074),研究回顧分析了達(dá)納法博癌癥中

62、心EGFR突變（exon 19 deletion 或 L858R）晚期NSCLC接受厄洛替尼治療的患者厄洛替尼的劑量在開始治療和治療后4個(gè)月確定收集PFS（治療開始到臨床進(jìn)展）納入206例患者，118例exon 19 deletion ，88例L858R,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8074),開始治療時(shí)全量的患者和減量的患者的PFS分別為11.2m和8.8m ,P=0.14,治療過程中

63、均為全量的患者的PFS為13.1m（95%CI:11.0-14.8mos）開始治療時(shí)全量，治療4個(gè)月內(nèi)減量的患者的PFS為10.5m（95%CI:7.9-13.1mos）開始即減量，整個(gè)治療過程中均減量的患者的PFS為11.9m（95%CI:8.5-17.2mos）,P=0.14,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8074,34例在基線治療時(shí)減量的患者中有28例在后續(xù)隨訪中可評(píng)價(jià)療效28例患者

64、的ORR為71%，與既往報(bào)道的TKI的ORR相當(dāng),J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8074,疾病進(jìn)展時(shí)患者的特點(diǎn),研究結(jié)論：28例初始治療即減量的NSCLC的ORR為71%與全量厄洛替尼治療相比初始減量（由于高齡、PS評(píng)分差）對(duì)PFS沒有顯著影響厄洛替尼早期減量對(duì)PFS沒有顯著影響，但與較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生CNS進(jìn)展相關(guān),在4個(gè)月內(nèi)減量的患者有更高的發(fā)生CNS進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.047),J Cl