反復(fù)咳嗽咳痰胸悶

1、肺真菌病的診治進(jìn)展,安徽省胸科醫(yī)院呼吸科方浩徽,真菌按形態(tài)分類(lèi),酵母菌（yeasts）—培養(yǎng)主要為芽生孢子，如隱球菌屬（在培養(yǎng)基和組織中均為芽生孢子）、念珠菌屬（在培養(yǎng)基中為芽生孢子，在組織內(nèi)可以菌絲生長(zhǎng)-酵母樣菌假絲酵母菌）等。霉菌（mold）—在培養(yǎng)基和組織內(nèi)培養(yǎng)均呈菌絲型生長(zhǎng)，如曲霉屬、毛霉屬、鐮刀菌屬等。雙相型真菌（dimorphic fungus）—在不同環(huán)境條件下，生長(zhǎng)成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)（在組織內(nèi)或37?C培養(yǎng)

2、基呈孢子型，在室溫或自然界中則呈菌絲體），如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。,真菌根據(jù)致病性分類(lèi),致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類(lèi)球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分 支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌等。在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位,常見(jiàn)致病真菌,,侵襲性真菌感染,概念——侵襲性真菌感染(Invasive Fungal Infection，IFI

3、)指穿透通常無(wú)菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，目前稱為侵襲性真菌?。↖nvasive Fungal Diseases，IFD）侵襲性真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用。特點(diǎn)深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重、死亡率高,肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位,侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果3,3. Patterson TF et al. Medicine.

4、2000；79：250-260.,,肺真菌病少見(jiàn)嗎,各種真菌感染有增多趨勢(shì)；患者高齡、長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌素、激素或抗癌化療藥物造成免疫低下的患者,出現(xiàn)肺部感染經(jīng)久不愈，用一般抗菌素治療病情繼續(xù)惡化，應(yīng)疑及本病；據(jù)報(bào)道：嚴(yán)重的侵襲性真菌感染，即使積極治療，其病死率也達(dá)到50%以上。,劉又寧牽頭的16家醫(yī)院回顧性研究,10年，收集到474例符合診斷病例前5位肺真菌病的致病原分別為： 肺曲菌?。?80例，37.9%）、

5、 肺念珠菌（162例，34.2%）、 肺隱球菌（74例，15.6%）、 肺孢子菌（23例，4.8%）、 肺毛霉菌（10例，2.1%）,侵襲性肺真菌病的危險(xiǎn)因素,美國(guó)11881例患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，最易發(fā)生侵襲性肺真菌感染的基礎(chǔ)疾?。?1、COPD（22.2%） 2、糖尿病（21.7%） 3、惡性血液病（9.6%

6、）,侵襲性肺真菌病的診斷,2007年呼吸病學(xué)分會(huì)制定的“肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)”確定診斷標(biāo)準(zhǔn)： 患者的危險(xiǎn)因素（宿主因素） 臨床特征 微生物學(xué)依據(jù)和病理學(xué)特點(diǎn)確診、臨床診斷、擬診沒(méi)有危險(xiǎn)因素并不能作為排除IPFD的依據(jù),侵襲性肺真菌病的胸部影像學(xué)表現(xiàn),多種多樣、特異性差?lèi)盒匝翰∫壮霈F(xiàn)經(jīng)典的暈輪征和新月征大部分表現(xiàn)為實(shí)變和滲出肺念珠菌病實(shí)變影較多肺曲霉菌病空洞較多見(jiàn),

7、,侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征,主要特征,1. 侵襲性肺曲霉的影象像學(xué)特征：早期結(jié)節(jié)實(shí)變影數(shù)天后出現(xiàn)暈輪征10-15天肺實(shí)變區(qū)液化出現(xiàn)空洞，或新月征,次要特征,2. 肺孢子菌的影像學(xué)特征：毛玻璃樣間質(zhì)病變低氧血癥（細(xì)胞免疫抑制患者）,1. 肺部感染的癥狀和體征,2. 出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影,3. 持續(xù)發(fā)熱96小時(shí)，經(jīng)積極抗菌治療無(wú)效,影像學(xué)檢查,肺內(nèi)出現(xiàn)以原發(fā)病灶不能解釋的團(tuán)塊狀陰影,病灶中有“空氣支氣管征”“新月征”，特別

8、是有隨體位改變之“洞中球征”，則強(qiáng)烈提示真菌病。最為可能的是肺曲菌病，當(dāng)CT檢查團(tuán)塊狀病灶周?chē)@以較低密度影所謂“暈征”時(shí)，病理上為結(jié)節(jié)周?chē)鲅拢m然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常見(jiàn)此征象。,胸部CT表現(xiàn)的演變,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病(IPA)的特征,,,,暈輪征,實(shí)變,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,Acute Hem

9、orrhage,Coagulation Necrosis,Halo Sign,病理基礎(chǔ)：出血性結(jié)節(jié)粒細(xì)胞減少的IPA患者陽(yáng)性率較高（~80%）粒細(xì)胞正常的IPA患者陽(yáng)性率較低（~24%）可出現(xiàn)Halo sign的其他原因嗜酸細(xì)胞性肺炎BOOP結(jié)核或鳥(niǎo)分枝桿菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽腫肺內(nèi)結(jié)節(jié)活檢后出血,Pasqualotto AC. Business briefing: European

10、 oncology review 2005,15,Air-Crescent Sign,病理基礎(chǔ)：出血、血栓形成、梗死、壞死物吸收粒細(xì)胞減少患者中較少見(jiàn)粒細(xì)胞正常的IPA患者陽(yáng)性率較高（~50%）可能是感染局限、感染慢性化的標(biāo)志可出現(xiàn)Air-crescent sign的其他疾病結(jié)核奴卡菌病肺癌空洞形成細(xì)菌性肺膿腫,Abramson D, Radiology. 2001;218:230-232,16,,,,肺念珠菌病、肺隱球

11、菌病均可表現(xiàn)為炎性病變，小斑點(diǎn)或結(jié)節(jié)狀及實(shí)變陰影，較少形成空洞,但肺隱球菌可形成孤立性腫塊影和淋巴結(jié)腫大。,肺孢子菌肺炎胸部放射學(xué)征象彌漫性肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)浸潤(rùn)影，自肺門(mén)向外伸展，迅速融合成廣泛實(shí)變，伴空支氣管征，一般不累及肺尖及肺外帶；有時(shí)可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀影、空洞和胸液,,PCP胸部CT特征,bilateral, ground-glass opacitypneumocystis pneumonia (PCP),肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)：不同

12、程度肺炎，高熱、咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛；X線迅速融合的大片實(shí)變影，常伴空洞形成，也可呈結(jié)節(jié)團(tuán)塊影伴空洞(單發(fā)或多發(fā))，胸液確診:有賴肺活檢標(biāo)本鏡檢和培養(yǎng)手術(shù)切除,肺毛霉菌病,2009-9-17,2009-9-22,肺隱球菌病致病菌主要為新生隱球菌及其變種，圓形或卵圓形，不形成菌絲孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染臨床呈急性或慢性肺炎，癥狀差別大，從無(wú)癥狀到肺炎合并危重腦膜炎影像學(xué)單發(fā)、多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影

13、，邊光整，“薄餅樣”，可有空洞；也可呈片狀浸潤(rùn)影，如一般肺炎,1-3-β-D葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）,適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外）起病后數(shù)天方可檢出可接受的臨床標(biāo)本：血、BALF、CSFSensitivity： 67% to 100%Specificity：84% to 100%,34,G試驗(yàn)：出現(xiàn)假陽(yáng)性的原因分析,輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類(lèi)藥物外科手術(shù)后早期標(biāo)本接觸紗布,35,半乳甘露聚糖

14、抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）,適用于侵襲性曲霉病的診斷與新型隱球菌有交叉反應(yīng)最早可在發(fā)病前5-8天從血液中檢出Cut-off值：連續(xù)2次>= 0.5，單次>= 0.8？有望用于治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)可接受的臨床標(biāo)本：血、BALF、CSF,36,2008年IDSA曲霉病治療指南中明確指出，GM檢測(cè)不僅能夠促進(jìn)IA的早期診斷，其系列測(cè)定也有助于治療監(jiān)測(cè)。此外，聯(lián)合血清半乳甘露聚糖抗原測(cè)定與早期CT檢查肺浸潤(rùn)，將提高IA的檢出，并可盡早

15、開(kāi)始抗真菌治療。,GM介紹,37,2008年IDSA曲霉病治療指南： 多種方法用于診斷曲霉感染之優(yōu)缺點(diǎn),14、Walsh TJ et al. Clin Infect Dis. 2008 ;46 :327-60.,38,呼吸科常見(jiàn)送GM檢測(cè)的入選標(biāo)準(zhǔn),COPD病人，尤其是反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，呼吸困難和使用激素者。上述癥狀反復(fù)加重，肺部新出現(xiàn)滲出陰影，抗生素治療效果差；尤其是呼吸支持宿主出現(xiàn)氣道高阻力，高度警

16、惕合并曲菌病可能支擴(kuò)病人反復(fù)咯血，肺部陰影進(jìn)展，抗生素治療效果差免疫功能正常宿主出現(xiàn)咳嗽，喘息，發(fā)熱，肺部陰影進(jìn)展快，抗生素治療效果差，尤其是有曲菌孢子吸入環(huán)境接觸者（房屋專(zhuān)修，拆遷房屋，木工，淹溺等）,39,非中性粒細(xì)胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測(cè)有助于診斷侵襲性曲霉感染，且優(yōu)于血清GM檢測(cè)及肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測(cè),肺泡灌洗液GM檢測(cè),血清GM檢測(cè),肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測(cè),23/26,11/26,15/26,靈敏率(%),22

17、、Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34.,40,GM檢測(cè)結(jié)果判斷界值,吸光度（A）指數(shù)(I）=A測(cè)定/A標(biāo)準(zhǔn)血清 I ≧1.5 陽(yáng)性 I 1－1.5 可疑 I ﹤1 陰性 連續(xù)兩次大于1也考慮陽(yáng)性；現(xiàn)界值更改為：I﹥0.5考慮曲霉感染可能；北醫(yī)采取單次﹥1.0或連續(xù)兩次﹥0.8為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，GM測(cè)定的靈敏

18、度和特異度均較高。浙南地區(qū)根據(jù)08年檢驗(yàn)結(jié)果采用單次>0.8,連續(xù)兩次>0.5的方案，單次>0.5定義為可疑,41,GM檢測(cè)結(jié)果影響因素,假陽(yáng)性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隱球菌感染，指狀青霉、黃青霉等與曲霉可有交叉反應(yīng)等。所以送GM標(biāo)本的病人要避免這些因素的干擾。假陰性：抗真菌藥物早期使用、免疫反應(yīng)低下、病變局限、患者體內(nèi)產(chǎn)生了GM抗體，與GM結(jié)合后使GM被細(xì)胞吞噬或從腎臟清除速度加快。所以GM結(jié)果陰性

19、也不能排除曲霉菌感染的可能，還要結(jié)合臨床癥狀和原發(fā)病等因素,42,變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）,ABPA是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲菌抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病，并引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管擴(kuò)張，是嗜酸性粒細(xì)胞肺炎中相當(dāng)常見(jiàn)的一種。近二十年來(lái)，ABPA的病例報(bào)道數(shù)量逐年增多，但臨床上認(rèn)識(shí)不足，常有誤診。慢性持續(xù)性支氣管哮喘患者中，ABPA的患病率為1~12.9%。,ABPA 的臨床表現(xiàn),大多數(shù)患者起病于兒童，發(fā)病多見(jiàn)于30~

20、40歲，無(wú)性別差異。喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽、咳痰部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨綠色的膠凍樣痰栓，這種痰栓易查出真菌菌絲96%病人哮喘發(fā)作，發(fā)作時(shí)哮喘也加重哮鳴音、濕性羅音、杵狀指肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、呼吸衰竭冬季發(fā)病較多,ABPA 的實(shí)驗(yàn)室檢查,外周嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多痰涂片和痰培養(yǎng)可見(jiàn)菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉菌陽(yáng)性血清總IgE抗體明顯升高，>1000IU/ml血特異性IgE和IgG升高血清沉

21、淀試驗(yàn)陽(yáng)性,ABPA 的影像學(xué)改變,非特異性改變：包括肺浸潤(rùn)、肺不張、肺氣腫、纖維化、肺葉收縮伴肺上移、空泡、氣胸等特異性改變：中心性支氣管擴(kuò)張是氣管近端擴(kuò)張而遠(yuǎn)端正常，有別于感染所致的周?chē)灾夤軘U(kuò)張,ABPA 的影像學(xué)檢查,表現(xiàn)為肺部游走性和反復(fù)性浸潤(rùn)陰影、部分肺不張，可見(jiàn)中心性支氣管擴(kuò)張?zhí)攸c(diǎn)是其典型的影像學(xué)改變；如分泌物填充已擴(kuò)張的支氣管則可表現(xiàn)為“牙膏征”和“指套征”。慢性期可表現(xiàn)為永久性改變，包括中心型支氣管擴(kuò)張，常為近

22、端支氣管呈柱狀或囊性擴(kuò)張，遠(yuǎn)端支氣管可正常，后期改變可有空腔、局限性肺氣腫、上肺葉收縮以及蜂窩肺等表現(xiàn)。,2008年美國(guó)感染學(xué)會(huì)提出的ABPA的標(biāo)準(zhǔn),七條主要標(biāo)準(zhǔn)： 1、發(fā)作性哮喘；2、外周嗜酸性粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈陽(yáng)性速發(fā)反應(yīng)；4、血清曲菌抗原的沉淀抗體陽(yáng)性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性肺浸潤(rùn)影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。四條次要標(biāo)準(zhǔn)： 1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲菌陽(yáng)性；2、有排棕色痰栓的病史；

23、3、血清曲霉特異性IgE抗體增高，4、皮試曲菌抗原呈遲發(fā)反應(yīng)。,ABPA 的治療,治療的主要目標(biāo)是：控制急性發(fā)作癥狀，抑制機(jī)體對(duì)曲美抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺的不可逆損害。早期診治，防止支氣管擴(kuò)張的發(fā)生、治療哮喘。治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需要聯(lián)合應(yīng)用；2、根據(jù)病程分期決定治療方案；3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境；4、治療伴隨的其他疾病。,,激素：首選口服激素。潑尼松0.5

24、mg/Kg/d, 治療兩周后改為隔日口服，療程6~8周，以后每?jī)芍軡u減；潑尼松0.75mg/Kg/d持續(xù)6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周減5mg，療程6~12個(gè)月。期間每6~8周復(fù)查血IgE和胸部影像。,2006-7-27,2011-10-7,ABPA 的分期,1、急性期（Ⅰ期）：2、緩解期（Ⅱ期）：3、復(fù)發(fā)加重期（Ⅲ期）：4、激素依賴期（Ⅳ期）；5、纖維化期（Ⅴ期）。,ABPA 的治療,Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主張長(zhǎng)期

25、使用激素，Ⅳ、Ⅴ期患者可能需長(zhǎng)期口服小劑量激素改善癥狀；吸入激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤(rùn)病灶的吸收，不建議使用吸入激素用于ABPA的初始治療。,ABPA 的抗真菌治療,常選用伊曲康唑，200mg/次，Bid，療程16周。伊曲康唑與激素聯(lián)合使用可減輕臨床癥狀，減少激素用量。,深部真菌藥物抗菌譜比較,,( >75% 敏感； ≤50%敏感或不同結(jié)果； <5%敏感),抗真菌活性：,,,

26、,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2003:438-472.,中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥（SFDA approved）,57,伊曲康唑安全性與卡泊芬凈相當(dāng),P=0.12,Gloria N. Mattiuzzi ET AL ,Antimicroblal Agents and Chemotherapy, 2006 Jan. Vol.50,No.1, p.143-147,伊曲康唑組 n=92卡泊芬凈

27、組 n=108,2006年惡性血液病患者用伊曲康唑和卡泊芬凈進(jìn)行 預(yù)防治療的一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、對(duì)照研究(MD.Anderson癌癥研究中心),兩性霉素B的用法,兩性霉素B的起始劑量為1～5mg或0.02～0.1mg/kg/d ，根據(jù)情況每日增加5mg ，至0.5~1.0mg/kg/d，靜脈滴注，大量的經(jīng)驗(yàn)支持兩性霉素B靜脈給藥，并需給于最大耐受量（1~1.5 mg/kg/d），即使血肌酐輕度增高，仍需繼續(xù)給藥；,,腎損害患者或由于使

28、用兩性霉素B治療造成腎損害時(shí)，可用兩性霉素B脂質(zhì)體（<5 mg/kg/d）；也可以用于臨界腎功能起始治療，兩性霉素B脂質(zhì)體起始劑量為1mg/kg/d ，經(jīng)驗(yàn)治療推薦劑量為3mg/kg/d ，確診治療為3~5mg/kg/d靜脈點(diǎn)滴；,伊曲康唑的用法,伊曲康唑200mg靜滴， 2次/d ；2天后改為：1次/d伊曲康唑200mg口服，3次/d，連用4d，然后200mg，2次/d;,2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,,

29、大部分成人患者的一線治療推薦(A-I),氟康唑 [負(fù)荷劑量 800 mg (12 mg/kg), 隨后400 mg/d (6 mg/kg/d)],棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/d米卡芬凈：100 mg/d阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200 mg，隨后100 mg/d,,針對(duì)不同人群，專(zhuān)家組贊同的用藥選擇,棘白菌素類(lèi)：中重度～重度患者；近期使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者(A-III),氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過(guò)唑類(lèi)藥

30、物的患者(A-III),棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑：對(duì)氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情穩(wěn)定的患者(A-II),2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,療程和其他推薦,無(wú)明顯轉(zhuǎn)移的念珠菌血癥患者推薦療程：血液中念珠菌清除及念珠菌血癥癥狀消失后2周 (A-III),對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥的患者強(qiáng)烈建議拔除靜脈導(dǎo)管 (A-II),?,可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療：非中性粒細(xì)胞減少患者,何時(shí)開(kāi)展經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,有侵襲性念