格列衛(wèi)的應(yīng)用

1、格列衛(wèi)的應(yīng)用,Glivec (imatinib):,簡(jiǎn)單介紹,作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinib mes ylate）的上市已經(jīng)博得了國(guó)際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評(píng)：它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開發(fā)過程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑,開發(fā)歷史,甲磺酸伊

2、馬替尼由Novartis 公司開發(fā)，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。 甲磺酸伊馬替尼已在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療α-干擾素（interfer on－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟

3、、日本等各主要國(guó)家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)，在國(guó)內(nèi)則于2001年4月4日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,適應(yīng)癥,慢性粒細(xì)胞白血?。杭弊兤?、加速期和慢性粒細(xì)胞白血病用于干擾失敗的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，將格列衛(wèi)作為治療慢性髓樣白血病病人的一線用藥； 惡性胃腸道間質(zhì)瘤：不能手術(shù)切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤，手術(shù)失敗的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。 2002年2月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了格列衛(wèi)的第二個(gè)適應(yīng)癥，即

4、用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的胃腸道間質(zhì)腫瘤，,適應(yīng)癥,無法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤頑固性Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病與血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）基因排列相關(guān)的骨髓異常增生性疾病FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽(yáng)性或隱性嗜酸性粒細(xì)胞過多綜合癥或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病無D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥,CML,慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic Myelogenous－Leu

5、kemia ，CML）是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(Chronic PHase，CP）演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase，AP）最終進(jìn)入急變期（Blastic PHase，BP）白血病細(xì)胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色體易位（Ph染色體）及由該染色體易位導(dǎo)致形成的B C R / A B L 融

6、合基因異常,作用機(jī)制,慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常[9,22，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為 Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過激發(fā)一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)過程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長(zhǎng)。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與 Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽(yáng)性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。,靶

7、向治療,酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl 蛋白抑制劑和Src 酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006 年6 月28 日獲FDA 批準(zhǔn)上市.AMN107 已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，即將獲FDA批準(zhǔn)上市，其余尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)針對(duì)Bcr/Abl 蛋白下游信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷劑。主要有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK

8、 抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK 抑制劑。,療效,大量臨床研究的結(jié)論顯示，格列衛(wèi)治療的血液學(xué)完全緩解率（HCR ）、細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率（CCR）和主要分子生物學(xué)反應(yīng)率（MCR）在C M L 的不同發(fā)展階段中顯著不同，按它們的高低或療效的好與差排序?yàn)椋篊ML 慢性早期＞慢性晚期＞加速期＞急變期，越早用CCR、MCR 越高，無疾病進(jìn)展生存率越高。有限資料報(bào)告盡管格列衛(wèi)

9、治療獲得細(xì)胞遺傳學(xué)或分子水平完全緩解，但停藥后CML 仍又復(fù)發(fā)，因此，僅用格列衛(wèi)治療能否根治CML 仍然需要更遠(yuǎn)期的隨訪,并發(fā)癥和處理,惡心、局限性水腫，肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹、乏力及血細(xì)胞減少最近有文獻(xiàn)報(bào)告357 例CML患者應(yīng)用格列衛(wèi)治療4.5～5年，應(yīng)用600～800 mg/d 者占10%，300 mg/d占9%，400 mg/d 占81%，在持續(xù)治療3 年以上的427 例患者中發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)副作用占7%，它們的主要不良反

10、應(yīng)及其比例為中性粒細(xì)胞減少2.3%、血小板減少1.2%、貧血0.9%,肝酶增高0.2%，其他藥物相關(guān)不良事件2.6%，未見因副作用致死的報(bào)告,并發(fā)癥和處理,2 0 0 6 年度美國(guó)NCCN 關(guān)于慢性髓細(xì)胞白血病治療指南中對(duì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性的處理建議[6]：①停格列衛(wèi)2 周血像恢復(fù)至＜Ⅱ級(jí)者再治療時(shí)可恢復(fù)原劑量；②需要停藥2周以上才恢復(fù)至Ⅱ級(jí)者，格列衛(wèi)復(fù)用時(shí)應(yīng)減量25%～33%；③格列衛(wèi)劑量＜300mg/d 不作為常規(guī)應(yīng)用；④因?yàn)锳P、

11、B P 疾病本身所致細(xì)胞減少者不需減量；⑤ Hb 下降和ANC 減少者可用相應(yīng)的細(xì)胞因子（如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子）支持治療；⑥肝功損害達(dá)到Ⅱ級(jí)者應(yīng)停藥至恢復(fù)＜Ⅱ級(jí)時(shí)減量再用。,耐藥,耐藥的定義：格列衛(wèi)劑量至少300mg/d 治療3 個(gè)月未達(dá)HCR，6 個(gè)月未達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，1 年未達(dá)CCR 或治療有效Ph+ 細(xì)胞復(fù)升達(dá)到30% 或PCR 升高1log 或疾病有進(jìn)展，符合其中之一認(rèn)為耐藥耐藥可能機(jī)制：①Bcr/Abl

12、基因過度擴(kuò)增表達(dá)；② Bcr/Abl 基因結(jié)構(gòu)區(qū)域突變；③附加染色體異常；④ MDR1 基因過度表達(dá)。,耐藥的處理,異基因造血干細(xì)胞移植：2006 年美國(guó)NCCN 修訂的CML 治療指南中列為絕對(duì)適應(yīng)證，也是當(dāng)前根治CML 可靠的方法。干擾素聯(lián)合小劑量化療 ：干擾素與格列衛(wèi)之間無交叉耐藥現(xiàn)象。增加格列衛(wèi)劑量格列衛(wèi)與其他藥物聯(lián)合Dasatinib(BMS-358425)吡咯嘧啶類物質(zhì)是一種新型的Abl 和S r c 家族酪氨酸激酶

13、抑制劑。AMN107 苯胺嘧啶衍生物，屬于格列衛(wèi)類的第二代Abl 抑制劑。,胃腸道間質(zhì)瘤,胃腸道間質(zhì)腫瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor ，GISTs）是胃腸道中一種特殊的腫瘤，可以發(fā)生在整個(gè)胃腸道以及網(wǎng)膜和腸系膜上，占胃腸道腫瘤的2％左右。大多數(shù)GISTs患者起病初期無特異性癥狀和體征。常見癥狀表現(xiàn)為腹部不適、腹痛，其次為腫瘤出血以及相關(guān)性貧血，同時(shí)還可以表現(xiàn)為消化不良、進(jìn)食困難、腹脹、大便習(xí)慣改變等

14、,診斷標(biāo)準(zhǔn),GISTs的診斷主要依賴于病理，免疫組化顯示CD117陽(yáng)性或電鏡超顯微結(jié)構(gòu)的識(shí)別是確診GISTs的主要手段。目前已經(jīng)清楚過去發(fā)生在胃腸道的平滑肌瘤，除食管外，絕大多數(shù)為GISTs,GISTs傳統(tǒng)治療,原發(fā)腫瘤治療：1.手術(shù)切除：至今仍是GISTs唯一根治性治療手段；2.放射治療；3.化學(xué)治療；4.手術(shù)聯(lián)合腹腔化療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的治療：肝動(dòng)脈栓塞（HAE）目前對(duì)轉(zhuǎn)移性GISTs研究表明：手術(shù)切除后到再次復(fù)發(fā)后中位時(shí)間小于2 年

15、；化療和放療對(duì)該類腫瘤無效，因此需要新的治療手段,GISTs靶向治療進(jìn)展,格列衛(wèi)主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而控制腫瘤。其治療GISTs機(jī)制的主要假說為一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化；二是顯著降低配體依賴性生長(zhǎng)。這兩個(gè)假說被Tuveson等應(yīng)用原代培養(yǎng)的GISTs882細(xì)胞株所證實(shí)。2002年2月被美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)用于治療GISTs，同期也很快被歐盟專利藥品評(píng)審委員會(huì)（CPMP）批準(zhǔn)。6.3 格列衛(wèi)在GISTs中的臨床應(yīng)用,格列衛(wèi)在

16、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs中的應(yīng)用,一項(xiàng)開放的、隨機(jī)的、多中心Ⅱ期臨床研究，評(píng)價(jià)格列衛(wèi)治療進(jìn)展期GISTs的有效性。以前的任何治療方案對(duì)他們未顯示客觀有效?；颊弑浑S機(jī)分成400 mg/d與600 mg/d 2個(gè)組，初步結(jié)果顯示2組間的緩解率和持續(xù)緩解時(shí)間無顯著性差別，中位客觀起效時(shí)間為13周。緩解持續(xù)超過46周。,格列衛(wèi)在GISTs新輔助化療中的應(yīng)用,最近報(bào)道格列衛(wèi)新輔助治療16例GISTs也獲得成功。患者為不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移的GISTs，平均服