格列齊特的合成工藝研究.pdf

1、格列齊特,化學(xué)名為1-(六氫環(huán)戊[C]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-甲基苯基)磺?；?系第二代磺酰脲類口服降糖藥,用于治療非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)。格列齊特具有降血糖和改善凝血功能的雙重作用,不僅可以改善糖尿病患者的代謝,而且可以改善或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生,臨床上已被廣泛使用。本文在綜述文獻(xiàn)合成方法的基礎(chǔ)上尋找一條更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。
　　 本論文以尿素和環(huán)己酮為原料經(jīng)縮合、水解、鹵代、favor

2、skii重排、酰胺水解五步反應(yīng)合成中間體trans-1,2-環(huán)戊二甲酸。再經(jīng)成酐反應(yīng)、氨解、還原三步反應(yīng)完成順式構(gòu)型的建立和氮雜五元環(huán)的合成。然后經(jīng)亞硝化、還原、最后與對甲苯磺酰脲縮合反應(yīng)制備格列齊特,重點考察了反應(yīng)中各影響因素對產(chǎn)物收率的影響。
　　 以環(huán)己酮和尿素為原料經(jīng)縮合、水解得到2-甲酰胺環(huán)己酮。水解過程主要考察了pH及反應(yīng)時間的影響,優(yōu)化反應(yīng)條件,收率達(dá)91％。
　　 favorskii重排反應(yīng)中,以往文獻(xiàn)使

3、用氨水作為反應(yīng)試劑,必須不斷向反應(yīng)體系中通入氨氣,而氨氣對運輸、儲存及反應(yīng)設(shè)備要求很高。本論文中用3％NaOH溶液代替氨水；在10-20℃條件反應(yīng),反應(yīng)操作更簡單,且反應(yīng)收率有所提高。
　　 在酰亞胺還原反應(yīng)中,以硼氫化鉀與氯化鎂相結(jié)合的還原體系代替文獻(xiàn)中價格昂貴或安全性不好的四氫鋁鋰或硼烷等還原劑,可降低反應(yīng)成本,提高安全性。實驗考察了硼氫化鉀與氯化鎂投料比、甲苯與四氫呋喃投料比、投料方式及溫度控制、反應(yīng)產(chǎn)物的提純方法等對還原

4、反應(yīng)的影響,優(yōu)化反應(yīng)條件,收率達(dá)86％
　　 在3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷亞硝化反應(yīng)中,重點考察了溫度、pH及濃度對收率的影響,優(yōu)化反應(yīng)條件,收率達(dá)90.1％。
　　 在亞硝基化合物還原反應(yīng)中,用Zn-HCl作為還原試劑代替LiAlH4,降低了反應(yīng)成本。
　　 縮合反應(yīng)中選擇價格相對低的對甲苯磺酰脲進(jìn)行反應(yīng),重點考察了溶劑、物料配比、對反應(yīng)收率的影響,優(yōu)化反應(yīng)條件,收率達(dá)87％
　　 以尿素計算,本路