格列齊特的合成新技術(shù)研究.pdf

1、格列齊特(甲磺吡脲、Gliclazide)屬于第二代磺酰脲類口服降糖藥，它兼具有降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，而且可以改善或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，在國內(nèi)外已廣泛用于臨床，成為目前2型糖尿病最常用的治療藥物之一?，F(xiàn)在國內(nèi)需求量很大，營業(yè)額持續(xù)幾年大幅提高，有著很好的市場前景。本文旨在考察文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，找到一條適合于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。
　　 本論文研究以環(huán)己酮和尿素為原料，經(jīng)過螺環(huán)、水解、溴代

2、、重排、胺化得到環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺，再經(jīng)還原、亞硝化、亞硝基還原得到氨基雜環(huán)鹽酸鹽，最后與對(duì)甲苯磺酰脲進(jìn)行縮合得到格列齊特的路線?？疾炝烁鱾€(gè)因素對(duì)產(chǎn)品收率和質(zhì)量的影響。
　　 在2-甲酰胺環(huán)己酮的制備過程中，螺環(huán)反應(yīng)使用了對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，有效提高了收率。重點(diǎn)考察了反應(yīng)溫度和聚合抑制劑碳酸銨的添加量。對(duì)于水解反應(yīng)，考察了反應(yīng)液pH的影響，優(yōu)化了各步反應(yīng)條件，產(chǎn)品收率達(dá)到65％。
　　 在溴代反應(yīng)階段，使用了醋酐作為溴

3、代催化劑，有效的提高了反應(yīng)收率。并重點(diǎn)考察了溴素與2-甲酰胺環(huán)己酮的摩爾比、反應(yīng)溫度和催化劑添加量等反應(yīng)條件，并進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)品收率達(dá)到90％。
　　 在環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺的合成過程中，研究了重排反應(yīng)的機(jī)理，并使用乙醇鈉溶液代替了氨水，縮短了反應(yīng)時(shí)間并提高了實(shí)驗(yàn)收率，考察了重排反應(yīng)溫度、乙醇鈉濃度和乙醇鈉添加量?？疾炝税坊磻?yīng)的溫度，并進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)品收率為77％。
　　 在酰亞胺的還原過程中，用硼氫化鉀作還原劑，氯化鋯替換

4、氯化鋅作為催化劑，提高了反應(yīng)收率，并縮短了反應(yīng)時(shí)間。重點(diǎn)考察了硼氫化鉀與氯化鋯的投料比和反應(yīng)時(shí)間，對(duì)每步反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)品收率達(dá)到了91％。
　　 在亞硝化階段，通過正交試驗(yàn)，考察了滴加時(shí)間、反應(yīng)溫度和亞硝酸鈉添加量對(duì)產(chǎn)品收率的影響，并對(duì)亞硝化反應(yīng)pH進(jìn)行研究，進(jìn)行優(yōu)化，使反應(yīng)幾乎定量進(jìn)行。
　　 在氨基雜環(huán)鹽酸鹽的制備過程中，對(duì)金屬還原劑、重結(jié)晶試劑進(jìn)行研究，最終選擇鋅粉作為還原劑，甲醇作為重結(jié)晶試劑。產(chǎn)品收率達(dá)到