維達(dá)列汀的合成工藝研究.pdf

1、維達(dá)列汀能降低2型糖尿病患者的高血糖癥狀，是一種二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑。本文旨在總結(jié)以往文獻(xiàn)專(zhuān)利的基礎(chǔ)上，重新設(shè)計(jì)維達(dá)列汀的合成工藝，并對(duì)重新設(shè)計(jì)后的路線進(jìn)行工藝條件優(yōu)化。關(guān)鍵中間體及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)MS、1H NMR、IR等進(jìn)行表征，并探討了反應(yīng)機(jī)理。
　　第一步為L(zhǎng)-脯氨酸與氯乙酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。最佳工藝條件:n（L-脯氨酸）∶n（氯乙酰氯）=1∶1.35，反應(yīng)溫度為6

2、5℃，反應(yīng)時(shí)間為4h，不加縛酸劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，收率為88.7％。該步反應(yīng)節(jié)約了反應(yīng)成本，提高了產(chǎn)物的收率。
　　第二步為(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酸在縮合劑CDI的作用下發(fā)生羧酸氨基化反應(yīng)制備(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺。最佳工藝條件:CDI與(S)-1-（2-氯乙?；┻量┩?2-甲酸摩爾比為1∶1，碳酸氫銨與(S)-1-（2-氯乙?；┻量┩?2-甲酸的投料摩爾比值為10∶1，室溫下攪拌，

3、縮合化反應(yīng)時(shí)間為2h，氨基化反應(yīng)時(shí)間為3h，收率為79.0％。該步反應(yīng)選擇CDI作縮合劑，后處理得到簡(jiǎn)化，反應(yīng)周期縮短。
　　第三步為(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺的脫水反應(yīng)得關(guān)鍵中間體(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈，該步分別使用三氟乙酸酐，三氯氧磷，氰脲酰氯作脫水劑。最佳工藝條件:三氯氧磷與(S)-1-（2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺最佳摩爾比為3.5∶1，反應(yīng)時(shí)間為3h，收率為76.0％。以L

4、-脯氨酸計(jì)，(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的總收率為53.3％。該步反應(yīng)用三氯氧磷替代其他脫水劑，反應(yīng)時(shí)間縮短，產(chǎn)物純度達(dá)到99％以上。
　　第四步為金剛烷胺鹽酸鹽在濃硫酸和濃硝酸中進(jìn)行硝化，在強(qiáng)堿中水解得到3-羥基-1-金剛烷胺。最佳工藝條件:n（鹽酸金剛烷胺）∶n（濃硝酸）∶n（濃硫酸）=1∶2∶4，常溫下反應(yīng)20 h，硝化完成后，調(diào)節(jié)pH，保持反應(yīng)液pH=12，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為3h，收率為73.8％

5、。該步反應(yīng)減少了混酸的用量，降低了原料的消耗，環(huán)境污染小。
　　第五步為（S)-1-（2-氯乙?；┻量┩?2-甲腈和3-羥基-1-金剛烷胺反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物維達(dá)列汀。最佳工藝條件:碘化鉀作催化劑，碳酸鉀作縛酸劑，3-羥基-1-金剛烷胺與(S)-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的摩爾比為1.15∶1，（S)-1-（2-氯乙?；┻量┩?2-甲腈與碳酸鉀的摩爾比為1∶3，反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時(shí)間為5h。該步反應(yīng)用碘化鉀作催化劑，