西他列汀中間體的合成研究.pdf

1、全球目前有2.85億人患糖尿病,其中2型糖尿病患者占糖尿病病例的93.7％以上。隨著糖尿病患者的增多,每年對(duì)治療糖尿病藥物的需求量也相當(dāng)可觀。近幾年出現(xiàn)了一系列新型糖尿病治療藥物,其中二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑的研究是治療2型糖尿病的新策略。西他列汀是2006年10月由FDA批準(zhǔn)的用于治療2型糖尿病的新藥,也是第一個(gè)用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑。本文主要對(duì)其手性中間體(R)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成路線進(jìn)行

2、系統(tǒng)研究。
　　 論文設(shè)計(jì)了以1,2,4-三氟苯為起始原料,經(jīng)2,4,5-三氟苯乙酸制備關(guān)鍵中間體4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯。之后,經(jīng)引入手性試劑,雙鍵還原,氫解,水解酯基得到目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線。論文對(duì)中間體2,4,5-三氟苯乙酸設(shè)計(jì)了三條合成路線,分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,確定以1,2,4-三氟苯為起始原料,經(jīng)?；?堿性水解重排,羥基氯代,催化脫氯四步反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙酸。對(duì)工藝路線進(jìn)行了優(yōu)化,在2-(2,4,

3、5-三氟苯基)-2-氯乙酸的合成中用二氯甲烷代替甲基叔丁基醚做萃取劑并且縮短反應(yīng)時(shí)間；在2,4,5-三氟苯乙酸的合成中,將文獻(xiàn)中10％Pd/C用量減少57.7％；并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室放大研究,四步總收率為35.8％。對(duì)中間體4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯設(shè)計(jì)了三條合成路線,分別進(jìn)行研究,確定以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料,經(jīng)羰基活化,?；?脫羧獲得。對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化同時(shí)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室放大,總收率為80.1％。在4-(2,4,5-