天然產(chǎn)物全合成實(shí)例

1、2024/2/28,有機(jī)合成,1,本書經(jīng)過前13章的討論，無論是有機(jī)合成反應(yīng)，還是合成路線設(shè)計(jì)的方法已介紹過了。最后一章，我們用3個(gè)天然產(chǎn)物全合成的實(shí)例，作為對(duì)前述知識(shí)綜合應(yīng)用，使讀者更深人體會(huì)所學(xué)的知識(shí) 。,2024/2/28,有機(jī)合成,2,11.1 除蟲菊酸的合成,除蟲菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一種單萜酸，結(jié)構(gòu)上是環(huán)丙烷上含有反式的取代基。 1950年左右，在非洲大量種植除蟲菊．

2、并研究其作為殺蟲劑的機(jī)理。其主要 有效成分除蟲菊素(pyrethrin)為下列化合物的酯類：,2024/2/28,有機(jī)合成,3,這類化合物的特點(diǎn)是：對(duì)害蟲擊倒力強(qiáng)．殺蟲作田快，廣譜性，易絳解，對(duì)高等動(dòng)物及鳥類低毒，使用安全，因而不污染環(huán)境。 日前市場(chǎng)上銷售的是這類化食物的類似物、如戊二烯擬除蟲菊酯(nes—methrin)、丙烯擬除蟲菊(a11etthr in)等都是化學(xué)合成的產(chǎn)品：,2024/2/28,有機(jī)合成,4,由

3、于種植條件限制，除蟲菊酯的產(chǎn)量有限，有效成分的含量也較低、同時(shí)受結(jié)構(gòu)上的影響，不耐光和熱，殘效期極短，長(zhǎng)期以來僅作家庭衛(wèi)生殺蟲劑. 合成除蟲菊酯的關(guān)鍵也在于合成除蟲菊酸。有多種方法，例如： 〔1)以卡賓或硫的葉立德與雙鍵加成：,2024/2/28,有機(jī)合成,5,(2) 利用有機(jī)金屬作為分子內(nèi)親核性取代反應(yīng)：,(3) 由α—鹵代環(huán)丁酮在堿處理下作Farvoskii重排反應(yīng)：,2024/2/28,有機(jī)合成,6,(4)利

4、用已知具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的起始物,2024/2/28,有機(jī)合成,7,以下為一條除蟲菊酸的合成路線,2024/2/28,有機(jī)合成,8,11.2 紫杉醇的合成,紫杉醇(taxol)是阿霉素和順鉑之后最熱點(diǎn)的新抗癌藥,已于1992年底被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為抗晚期癌癥的新藥上市。紫杉醇在腫瘤的治療藥物種代表了一類新的、獨(dú)特的抗癌藥物.它的抗癌機(jī)制與其他的抗癌機(jī)制不同。它的主要作用是通過促進(jìn)極為穩(wěn)定的微管聚合并阻止微管正常的生理性解聚，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞

5、的死亡,并抑制其組織的再生。,2024/2/28,有機(jī)合成,9,2024/2/28,有機(jī)合成,10,紫杉醇是20世紀(jì)70年代初從短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離得到的。由于該樹是一種生長(zhǎng)緩慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其樹皮中，其含量平均為0.015％、提取收率平均為0.01%。因此，為供試驗(yàn)及臨床所需，必須砍伐，剝?nèi)淦?這必然破壞自然環(huán)境與生態(tài)平衡，并將導(dǎo)致資源枯竭。顯然后來從紅豆杉的草葉部分分離得到紫杉醇的前

6、體槳果亦霉素3(baccatin)，以供半合成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不應(yīng)求，限制了對(duì)它用于癌癥的治療研究。因此，為了增加紫杉醇的來源，世界各國(guó)都在加緊對(duì)紫杉醇及其衍生物的開發(fā)研究。 由于紫杉醇是治療乳腺癌和卵巢癌的特效藥，目前的售價(jià)為140美元/30g左右，平均每例病人的治療費(fèi)至少要2000一4000美元。,2024/2/28,有機(jī)合成,11,11.2.1 紫杉醇的發(fā)現(xiàn)及歷史,l961年,美國(guó)北卡羅來納州三角研究所(RTI)的

7、Monroe Wall博士發(fā)現(xiàn)，西部紅豆杉樹皮的提取物在KB細(xì)胞株的試驗(yàn)中顯示很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。1969年,他們分離到足夠量的活性物質(zhì)一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解為可結(jié)晶的兩個(gè)部分。通過對(duì)該兩個(gè)化合物即對(duì)溴苯甲酸衍生物(1)和雙碘乙酸酯衍生物(II)的X射線單結(jié)晶衍射分析．紫杉醇的結(jié)構(gòu)得到最后確定。紫杉醇的結(jié)構(gòu)研究結(jié)果于1971年首次發(fā)表.,2024/2/28,有機(jī)合成,12,2024/2/28,有機(jī)合成,13,盡管紫

8、杉醇顯示了良好的細(xì)胞毒活性．但有兩個(gè)缺點(diǎn)：一是來源有限，二是溶解度低。一定的水溶性對(duì)抗癌藥物是非常重要的，而紫衫醇幾乎完全不溶于水。正是這個(gè)原因使對(duì)紫杉醇的研究在隨后的10年中幾乎完全停頓。但是，紫杉醇促進(jìn)小管蛋白聚合為對(duì)熱和鈣穩(wěn)定的微管、并以非共價(jià)鍵化學(xué)計(jì)量地與聚合的微管而不是與小管蛋白的亞基結(jié)合，從而可防止細(xì)胞分裂并促進(jìn)細(xì)胞死亡。這一重大發(fā)現(xiàn)使得紫杉醇的研究成為藥物化學(xué)界研究的熱點(diǎn)。1978一1982年，美國(guó)對(duì)紫杉醇進(jìn)行了大量的臨床

9、前研究。同時(shí)紫杉醇的劑型這一非常困難的問題也得到了解決.,2024/2/28,有機(jī)合成,14,11.2.2 紫杉醇的化學(xué)合成,由于漿果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脫乙酰漿果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相對(duì)較高，因而將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供應(yīng)短缺的情況。 盡管紫杉醇與漿果赤霉素的差別僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的酰化反應(yīng)，但是由于漿果赤霉素進(jìn)行?；瘯r(shí)，13位羥基

10、周圍的立體位阻，使得反應(yīng)較為困難。,(1)由漿果赤霉素III(baccatin)的半合成,2024/2/28,有機(jī)合成,15,2024/2/28,有機(jī)合成,16,Potier首先用肉掛酸對(duì)漿果赤霉素進(jìn)行?；缓罄脺睾土u基氨基化反應(yīng)得到紫杉醇，盡管該反應(yīng)的立體選則性和區(qū)域選擇性較差，但是，他們卻利用該反應(yīng)從l 0—脫乙酰漿果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：,2024/2/28,有機(jī)合成,17,2024/2/28,有機(jī)合

11、成,18,Taxotexe在某些試驗(yàn)中顯示優(yōu)于紫杉醇的生物括性，該藥目前在法國(guó)進(jìn)行臨休試驗(yàn). 紫杉醇的半合成研究與直接從植物提取紫杉醇的力法相比較主要有下面兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：①漿果亦霉素和10—脫乙酰漿果赤霉素在植物中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紫杉醇。從文獻(xiàn)上發(fā)表的結(jié)果來看，漿果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的收率；?半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇側(cè)鏈具有很大的變化性。Taxotexe的合成就是一個(gè)很好的例子。這樣就有可能在將來發(fā)現(xiàn)更強(qiáng)活性的紫杉

12、醇衍生物。,2024/2/28,有機(jī)合成,19,合成紫杉醇這一復(fù)雜的天然分子是有機(jī)合成化學(xué)家所面臨的挑戰(zhàn).全世界共有40多個(gè)一流的研究小組從事紫杉醇的全合成工作，主要分為兩種合成戰(zhàn)略：①線戰(zhàn)略，即由A環(huán)到ABC環(huán)和由C環(huán)到ABC環(huán)；②會(huì)聚戰(zhàn)略，即由A環(huán)和C環(huán)會(huì)聚合成ABC環(huán)：,(2)紫杉醇化學(xué)全合成,2024/2/28,有機(jī)合成,20,2024/2/28,有機(jī)合成,21,1994年初．Holton和Nicolaou幾乎同時(shí)宣告紫衫醇的全

13、合成獲得成功。他們的成功，標(biāo)志著有機(jī)合成化學(xué)登上了一個(gè)新的臺(tái)階。 Holton采用了由A環(huán)到ABC環(huán)的線性合成戰(zhàn)略，以樟腦為原料，通過數(shù)步反應(yīng)先形成在B環(huán)上帶有一個(gè)酮基的化合物，以便形成C環(huán)：,2024/2/28,有機(jī)合成,22,2024/2/28,有機(jī)合成,23,Nicolaou則采用非常簡(jiǎn)明的合成戰(zhàn)略．僅用兩年就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反應(yīng)合成 了A環(huán)，然后通過官能團(tuán)改造形成第—個(gè)中間體化

14、合物，另外一個(gè)中間體也是通過Diels-Alder反應(yīng)由簡(jiǎn)單原料合成而得到的。然后兩個(gè)中間體經(jīng)過幾步又合并成最后產(chǎn)物。,2024/2/28,有機(jī)合成,24,2024/2/28,有機(jī)合成,25,盡管Holton和Nicolaou研究組相繼完成的紫杉醇全合成工作十分出色，但由于紫杉醇的合成路線太長(zhǎng)而不會(huì)有商業(yè)價(jià)值。另外一些科學(xué)家仍在尋找其他的路線，,2024/2/28,有機(jī)合成,26,(3)紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系如圖114-1所示,2024/2/

15、28,有機(jī)合成,27,11.3 青蒿素的合成,青蒿素(artemisinin)是1972年我國(guó)科學(xué)工作者從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿artemisia anuuaL)中提山的具有高效、速效和低毒的抗瘧新藥。1976年測(cè)定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。它是一個(gè)含過氧基閉的新型倍半萜內(nèi)酯，所包含的5個(gè)氧原子都排列在分子的同一側(cè)，從C12開始，經(jīng)C5到C6形成了一條C-O -C-OC-O-O-C的碳氧長(zhǎng)鏈。原子間距是短長(zhǎng)交替、有一個(gè)過氧基團(tuán)：,2024

16、/2/28,有機(jī)合成,28,在青蒿素約分子中，過氧基團(tuán)的存在就是抗瘧活性所必需的、而C-O鍵的這種交替排列和它的抗瘧性也有一定的關(guān)系。從青蒿素中，分離得到12個(gè)倍半萜類化合物，均為一類新的杜松烷(cadinane)倍半花萜。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是A、B環(huán)為α-順式并聯(lián)，異丙苯與橋頭氫呈反式。,2024/2/28,有機(jī)合成,29,11.3.1 青蒿素的化學(xué)合成,因?yàn)榍噍锼氐姆肿邮怯蛇^氧基團(tuán)組成的一個(gè)縮酮內(nèi)酯。經(jīng)反合成分折。烯醇甲醚與酮酸甲酯是合成的

17、關(guān)鍵化合物，利用光氧化反應(yīng)可把過氧基引入七員環(huán)的C6位，這是合成中的關(guān)鍵反應(yīng)：,2024/2/28,有機(jī)合成,30,內(nèi)(R)—香草醛出發(fā)的全合成：,2024/2/28,有機(jī)合成,31,2024/2/28,有機(jī)合成,32,合成過程的最后．在甲醇溶液中以四碘四氯熒光素(rose bengal)為光敏劑，在-78度和高壓汞燈下通氧，接著用酸處理生成捕獲化合物。它用酸處理經(jīng)分子內(nèi)醇酮和醇醛縮合并內(nèi)酯化即得目標(biāo)產(chǎn)物——青蒿素。最后兩步(r與s)產(chǎn)

18、率為28%。,2024/2/28,有機(jī)合成,33,11.3.2 青蒿素的生物合成,由于萜類化合物的生物合成途徑非常復(fù)雜，因而對(duì)于青蒿素 這一類低含量的復(fù)雜分子的生物合成研究就更具復(fù)雜性。倍半萜內(nèi)酯合成的限速步驟，一個(gè)是環(huán)化和折疊成 倍半萜母核的過程，另一個(gè)為形成含過氧橋的雙倍半萜內(nèi)酯過程。從Akhila等通過放射性元素示蹤法對(duì)青蒿素的生物合成途徑進(jìn)行了研究，認(rèn)為青蒿素的生物合成途徑如下圖所示:,2024/2/28,有機(jī)合成,34,2