第十激素類藥物

1、學(xué)習(xí)要求,掌握甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；掌握典型藥物雌二醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松、胰島素、格列本脲的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；熟悉甾體激素的命名原則；熟悉枸櫞酸他莫昔芬、苯丙酸諾龍、炔諾酮、米非司酮、醋酸氫化可的松的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及降糖藥物的發(fā)展；了解降血糖藥物的作用特點(diǎn)；了解甲苯磺丁脲、鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用

2、途。,重點(diǎn)難點(diǎn),知識(shí)重點(diǎn)： 甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)； 典型藥物雌二醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松和胰島素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。知識(shí)難點(diǎn)： 甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類； 甾體激素藥物間的化學(xué)區(qū)分。,授課內(nèi)容,第一節(jié) 甾體激素概述雌激素及抗雌激素 雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素 腎上腺皮質(zhì)激素 第二節(jié) 胰島素及口服降血糖藥

3、胰島素口服降血糖藥,第一節(jié) 甾體激素,甾體激素（steroidal hormones），是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，按藥理作用，可分為: 性激素（雌激素、雄激素和孕激素） 腎上腺皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素） 甾體激素具有極重要的醫(yī)藥價(jià)值，在維持生命、調(diào)節(jié)生理功能、影響發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫等方面有重要作用。,一、概述,掌握甾體藥物的基本骨架,A,B,C,D,1,2

4、,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,16,15,14,環(huán)戊烷并多氫菲的母核，其中A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)為六元環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)。,,甾核四個(gè)環(huán)中共有6個(gè)手性碳，但由于四環(huán)連并在一起，互相牽制，碳原子相對(duì)固定，難以轉(zhuǎn)動(dòng)和翻動(dòng)，現(xiàn)知甾體激素均以最穩(wěn)定的全反式的剛性甾核而存在。,,雌甾烷13-CH3,雄甾烷10-CH313-CH3,孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5,根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，又可分為雌甾烷類、雄甾

5、烷類和孕甾烷類。,甾體化合物命名規(guī)則：,①用β-表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實(shí)線連接； 用α-表示取代基處于環(huán)下方，用虛線連接。②用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一個(gè)甲基或環(huán)縮小一個(gè)碳原子；用“高”表示環(huán)擴(kuò)大一個(gè)碳原子。③雙鍵的位次可用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，亦可用“Δ”來(lái)表示。,,,二、 雌激素及抗雌激素,雌激素（estrogens）是最早發(fā)現(xiàn)的甾體激素，由卵巢分泌，其生理作用為促進(jìn)女性性器官的發(fā)育成熟和維持第二性征；

6、與孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面發(fā)揮作用。 天然雌激素有 雌二醇(estradiol) 雌 酮(estrone)雌三醇(estriol),,雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性強(qiáng)度比是100∶10∶3。三種天然雌激素在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化：,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 以雌甾烷為母核 A環(huán)芳構(gòu)化 3，17β-二醇,雌二醇,,,

7、雌二醇肌肉注射給藥起效迅速，但作用時(shí)間短；在胃腸道及肝臟中迅速失活，因此口服無(wú)效。 對(duì)雌激素的改造，不以增強(qiáng)藥效為目的。而是：延效和口服,延效： 3和/或17位酯化和醚化 前藥原理,,,口服： 17 α 引入乙炔基,延效、口服：炔雌醚,雌激素在動(dòng)物體內(nèi)含量較少，天然來(lái)源非常有限，從Δ4-3-酮型甾體轉(zhuǎn)化為芳香化A環(huán)的合成非常復(fù)雜，所以雌激素來(lái)源困難。 因此，研究雌激

8、素類藥物的另一個(gè)方向就是： 尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、制備方便的代用品,一些非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型：,雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求,Schueler（1946年）提出剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（—OH、=O、—NH等）之間的距離應(yīng)在1.45nm，分子寬度應(yīng)為0.388nm。,順式己烯雌酚 反式己烯雌酚 雌二醇,己烯雌酚,結(jié)構(gòu)：1.反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無(wú)效 2.酚羥基酸性,在研究己烯雌

9、酚類雌激素過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了三苯乙烯類化合物氯米芬(clomifen)，它與雌激素受體有強(qiáng)而持久的結(jié)合力，但不能產(chǎn)生雌激素效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了科學(xué)家們的研究興趣，從其構(gòu)效關(guān)系入手，尋找更具潛力和作用時(shí)間更長(zhǎng)的化合物。在這一類藥物中他莫昔芬(tamoxifen)因沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被廣泛應(yīng)用于不育癥和乳腺癌的治療中。,,抗雌激素,典型藥物,雌二醇estradiol,化學(xué)名為雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇。,【性質(zhì)】1.

10、為白色結(jié)晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色，再加水稀釋，則變?yōu)榧t色。3.氫氧化鈉溶液與苯甲酰氯反應(yīng)生成苯甲酸酯?！居猛尽恐委熉殉补δ懿蝗萍に氐拖滤鸬募膊?。,雌二醇,,己烯雌酚diethlstilbestrol,化學(xué)名為（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚。,【性質(zhì)】1.為白色結(jié)晶性粉末。2.本品和硫酸作用顯橙黃色（己烷雌酚為淡黃色），加水稀釋后，顏色即消失。3

11、.本品的稀乙醇溶液，加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物，緩緩變成黃色。 【用途】 本品主要用于卵巢功能不全或垂體功能異常引起的月經(jīng)紊亂，也可大劑量用于治療前列腺癌。,己烯雌酚,,枸櫞酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate,化學(xué)名為（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸櫞酸鹽。,·,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末，在冰醋酸中易溶。2.本品與醋酐-吡啶（1∶

12、5）混合，水浴加熱，溶液顏色由黃色變?yōu)榧t色。3.遇光不穩(wěn)定，對(duì)紫外光敏感?！居猛尽?本品主要用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。,枸櫞酸他莫昔芬,,,三、雄激素和蛋白同化激素,雄激素(androgens)主要由睪丸產(chǎn)生，具有促進(jìn)男性性器官發(fā)育成熟和維持男性第二性征的作用。同時(shí)，還具有蛋白同化作用，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，從而使肌肉增長(zhǎng)，體重增加。現(xiàn)已得到一些睪酮的衍生物，其雄性激素的作用很弱，在正常劑量下幾無(wú)雄性作用，被稱為蛋白同

13、化激素。,,,三、雄激素和蛋白同化激素,雄性激素多用于替補(bǔ)療法，而蛋白同化激素用于病后虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的治療。由于至今尚不能把雄性作用和蛋白同化作用完全分開，則雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17β-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV吸收）,睪丸素,

14、,1931年，科學(xué)家從15噸男性尿中提取到15mg雄素酮(androsterone)。 1935年，科學(xué)家從公牛睪丸中分離出睪酮(testosterone)，活性為雄素酮的6~10倍。,,睪酮作用時(shí)間短；易在消化道被破壞，因此口服無(wú)效；雄性激素作用強(qiáng)，蛋白同化作用弱，不良反應(yīng)較大。 針對(duì)這些缺點(diǎn)，對(duì)睪酮進(jìn)行一系列的改造。,為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，將其17β-羥基酯化,,,,在17α-位引入甲基，增加

15、空間位阻，使17β-羥基較難被代謝，穩(wěn)定性增加，可以口服使用。,,,甲睪酮,,將雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用變化不大，但雄性激素活性大大降低。 將17β-羥基再與苯丙酸酯化，得到苯丙酸諾龍，同化作用增加了12倍，雄性激素則較低。,,,苯丙酸諾龍,蛋白同化激素,,,對(duì)A環(huán)進(jìn)行改造，2-位引入取代基或者4-位引入鹵素，也可以得到一些較好的蛋白同化激素。,,,,,羥甲烯龍蛋白同化作用=3倍甲睪酮，雄性激素=0.5甲睪酮

16、。,,,典型藥物,甲睪酮 Methyltestosterone,化學(xué)名為17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮。,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。遇光易變質(zhì)。 2.本品加硫酸-乙醇溶解，即顯黃色并帶有黃綠色熒光。 遇硫酸鐵銨溶液，顯橘紅色，后變?yōu)闄鸭t色。 【用途】 口服給藥，能使體內(nèi)雌激素水平下降，抑制異位子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)，使其失活萎縮，為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選藥物，并能預(yù)防纖維性乳腺炎

17、結(jié)節(jié)，可使腫塊消失、軟化。本品主要用于男性缺乏睪丸素的補(bǔ)充療法。肝毒性，女性男性化。,甲睪酮,苯丙酸諾龍 Nandrolone Phenylpropionate,化學(xué)名為17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。,,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液與鹽酸氨基脲縮合，生成縮氨脲衍生物，熔點(diǎn)為182℃，熔融同時(shí)分解。【用途】 本品臨床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、骨質(zhì)疏松、骨折不易愈合、發(fā)育

18、不良等。,苯丙酸諾龍,,,四、孕激素及抗孕激素,孕激素（progestins）可促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體的增長(zhǎng)，為接納受精卵做好準(zhǔn)備，又有保胎作用，與雌激素一起共同維持性周期及保持懷孕等?？乖屑に兀╝ntiprogestins）指與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性的化合物，是終止早孕的重要藥物。,（一）孕激素,1903年，科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)，將受孕后的黃體移去，會(huì)導(dǎo)致妊娠終止。1934年，從孕婦尿中分離得到了黃體酮又稱孕酮，很快就發(fā)現(xiàn)了其維持妊娠的作

19、用。 孕激素類藥物分為 孕酮類 19-去甲睪酮,天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）,孕甾-4-烯-3，20-酮）,孕酮類孕激素,,黃體酮口服易代謝失活，僅能注射給藥，因此，獲得可口服的長(zhǎng)效孕激素，就成了結(jié)構(gòu)改造的主要目的。,口服孕激素- 17?-羥基黃體酮,在研究皮質(zhì)激素生物合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)17?-羥基黃體酮，但無(wú)口服活性 經(jīng)17α-羥基酯化，得到的化合物口

20、服有活性。孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化結(jié)構(gòu)修飾在C6位上進(jìn)行,,用烷基、鹵素、雙鍵等進(jìn)行取代甲基占據(jù)6α-位得到6α-甲基衍生物醋酸甲羥孕酮進(jìn)一步修飾，還可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。,,19-去甲睪酮類,在尋找口服雄激素過(guò)程中，在睪酮17α-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性減弱，而口服后孕激素活性比黃體酮強(qiáng)15倍。,,將炔孕酮C19甲基去掉得到炔諾酮，活性比炔孕酮更高。后來(lái)又合成了一系列睪酮類孕激素，如

21、異炔諾酮、炔諾孕酮等。,,典型藥物,黃體酮 Progesterone,化學(xué)名為孕甾-4-烯-3，20-二酮,,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液，加亞硝基鐵氰化鈉、碳酸鈉及醋酸銨，搖勻，一段時(shí)間后，應(yīng)顯藍(lán)紫色。3.本品與異煙肼縮合生成黃色的異煙腙。【用途】 本品具有保胎作用，常用于先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮功能性出血、月經(jīng)失調(diào)及痛經(jīng)，與雌激素類藥物合用可作避孕藥。,黃體酮,炔諾酮 Noret

22、hindrone,化學(xué)名為17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,,,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的乙醇溶液遇硝酸銀試液，產(chǎn)生白色炔諾酮銀鹽沉淀。 【用途】 本品臨床用于治療功能性子宮出血、婦女不育癥、子宮內(nèi)膜異位等，并與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。,炔諾酮,（二）抗孕激素,抗孕激素（antiprogestins）指與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性的化合物，是終止早孕的重要藥物。

23、 1982年，報(bào)道了第一個(gè)抗孕激素米非司酮，它能干擾早孕并終止妊娠，但是有抗糖皮質(zhì)激素活性。 另外一個(gè)抗孕激素奧那司酮，抗糖皮質(zhì)激素活性較低。,,米非司酮 Mifepristone,化學(xué)名為11β-（4-二甲氨基）-17β-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮本品主要用于抗早孕，也可用于緊急避孕。,,,（三）甾體避孕藥,甾體避孕藥分類 -藥理作用􀂃（1）抗排卵⣷

24、07;（2）改變宮頸粘液的理化性狀􀂃（3）影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行􀂃（4）抗著床及抗早孕幾種類型代表藥物：炔諾孕酮 炔雌醇（雌激素）,,,五、腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticoids）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的甾體激素的總稱，分為鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素兩大類。早在19世紀(jì)中葉，人們已發(fā)現(xiàn)Addison’s病與腎上腺皮質(zhì)功能有關(guān)。1972年，科

25、學(xué)家用腎上腺提取物來(lái)治療患者。后來(lái)，逐漸分離出了可的松、氫化可的松、皮質(zhì)酮、醛固酮等化合物。,皮質(zhì)酮和醛固酮影響體內(nèi)水、鹽代謝，稱為鹽皮質(zhì)激素可的松和氫化可的松，調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝，稱為糖皮質(zhì)激素。,,孕甾烷基本母核和含有△4-3, 20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時(shí)為可的松類化合物 無(wú)羥基時(shí)為皮質(zhì)酮類化合物,天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,天然糖皮質(zhì)激素存在許多不足，如穩(wěn)定性差、

26、作用時(shí)間短、仍有一定的影響水鹽代謝的作用等缺點(diǎn)。通過(guò)其結(jié)構(gòu)修飾，得到了一些專一性好、副作用小的藥物。,C-21位的修飾 ——成酯,氫化可的松分子中有三個(gè)羥基，但只有C-21位羥基易被酯化。C-11位羥基因?yàn)镃-13位及C-18位角甲基空間位阻，C-17羥基因?yàn)閭?cè)鏈的空間位阻，均不能形成酯。,,將氫化可的松的C-21位羥基與醋酐反應(yīng)，得到前藥醋酸氫化可的松，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。,C-1位的修飾 ——脫氫,將可的松和氫化可的松脫氫，在

27、C1-2位形成雙鍵，分別得到潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。,,,C-6位的修飾 ——引入F,在6α位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但鹽皮質(zhì)激素作用也大副增加，如醋酸氟輕松，只能外用，治療皮膚病。,,,C-9位和C-16位的修飾,在氫化可的松的合成過(guò)程中，偶然發(fā)現(xiàn)中間體9-鹵化物活性比母體大大增加，而9α-氟化物作用最強(qiáng)，但是鹽皮質(zhì)激素活性也大大增強(qiáng)。后來(lái)在使用氫化可的

28、松的病人的尿中發(fā)現(xiàn)了16α-羥基代謝物，其糖皮質(zhì)激素作用保留，鹽皮質(zhì)激素作用明顯降低。,,,在此基礎(chǔ)上合成得到了曲安西龍，鹽皮質(zhì)激素作用降低。將曲安西龍的16α-羥基和17α-羥基與丙酮縮合后得到曲安奈德，作用更強(qiáng)。,,,,用甲基替換16α-羥基，不僅減弱了側(cè)鏈的降解，還進(jìn)一步增強(qiáng)了抗炎的活性和降低了鹽皮質(zhì)激素作用。地塞米松------16α-甲基倍他米松------16β-甲基，,,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素類藥物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)

29、系,典型藥物,醋酸氫化可的松 Hydrocortisone Acetate,化學(xué)學(xué)名為11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯,,,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品加硫酸溶解后，即顯黃至棕黃色，并帶綠色熒光。3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。4.本品加乙醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。 【用途】 本品主要用于治療風(fēng)濕、

30、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等疾病。,醋酸氫化可的松,醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate,化學(xué)名為15α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。,,,,,,【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液與堿性酒石酸銅共熱，生成氧化亞銅的紅色沉淀。 3.本品加乙醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。 【用途】

31、 本品臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能不足癥的替代治療，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、濕疹等及紅斑狼瘡、支氣管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的綜合治療。,醋酸地塞米松,第二節(jié) 胰島素及口服降血糖藥,糖尿病是一種常見病，它是以血糖增高為特征的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病，可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏和消瘦等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒，并能誘發(fā)多種并發(fā)癥。 降血糖藥（hypoglycemic agent）通過(guò)減少機(jī)體對(duì)糖的攝取或加快糖代謝，

32、從而使血糖下降。,糖尿病,胰島素依賴型（Ⅰ型）— 胰島素及其類似物,非胰島素依賴型（Ⅱ型）,胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑,,,目前常用于降血糖的化學(xué)藥物：1. 胰島素類 胰島素等。2. 口服降糖藥（1）促進(jìn)胰島素分泌劑 磺酰脲類： 如甲苯磺丁脲、格列本脲等； 非磺酰脲類：如瑞格列奈等；（2）胰島素增敏劑 雙胍類：如二甲雙胍等；

33、 噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮等。（3）α-葡萄糖苷酶抑制劑：如阿卡波糖等；,一、胰島素及其類似物,胰島素（insulin）是由胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖代謝作用，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。,1921年從牛胰腺中分離出牛胰島素1950年代確定了牛胰島素的分子結(jié)構(gòu)1965年，我國(guó)在世界上首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素近年來(lái)可通過(guò)DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素,各種胰島素制劑根據(jù)作用時(shí)

34、間長(zhǎng)短分為：短效類：胰島素、中性胰島素(neutral insulin)等，皮下注射持續(xù)5～10小時(shí)；中效類：低精蛋白胰島素(isophane insulin)、珠蛋白鋅胰島素(globinzincinsulin)等，皮下注射持續(xù)18～24小時(shí)；長(zhǎng)效類：精蛋白鋅胰島素(protamine zine insulin)等，皮下注射持續(xù)24～36小時(shí)。,化學(xué)結(jié)構(gòu)：,,人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個(gè)氨基酸組成。 分成兩個(gè)肽鏈：A鏈含21個(gè)氨

35、基酸，B鏈含30個(gè)氨基酸。,人胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)：,【性質(zhì)】 本品為白色或類白色的結(jié)晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶；酸堿性兩性，易溶于稀酸或稀堿溶液，在微酸性（pH2.5～3.5）中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞。熔點(diǎn)為233℃，對(duì)熱不穩(wěn)定，通常保存在冰箱中（5℃），但要防止凍結(jié)。等電點(diǎn)pH5.1～5.3，結(jié)晶隨pH變化可得到不同晶型。 本品是蛋白質(zhì)類藥物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的

36、酶破壞，故口服無(wú)效，必須注射。,【用途】 主要用于治療胰島素依賴型糖尿病、糖尿病婦女妊娠期與分娩期、糖尿病合并重度感染，有嚴(yán)重并發(fā)癥以及非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)口服降糖藥足夠劑量治療一段時(shí)間后，血糖仍很高者。,二、口服降血糖藥,（1）促進(jìn)胰島素分泌劑 磺酰脲類： 如甲苯磺丁脲、格列本脲等； 非磺酰脲類：如瑞格列奈等；（2）胰島素增敏劑 雙胍類：

37、如二甲雙胍等； 噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮等。（3）α-葡萄糖苷酶抑制劑：如阿卡波糖等；,,胰島素分泌促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島分泌胰島素。胰島素分泌促進(jìn)劑,磺酰脲類降糖藥,非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈,第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲第二代：格列本脲 格列吡嗪第三代：格列美脲,（一）促進(jìn)胰島素分泌劑,,,1. 磺酰脲類甲磺丁脲 D860，為第

38、一代磺脲類口 服降糖藥。格列苯脲 優(yōu)降糖，第二代脲類口服降糖藥，作用強(qiáng)、持久。格列齊特 達(dá)美康，第二代脲類口服降糖藥 。,磺酰脲類主要是通過(guò)刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除，降低血糖，對(duì)正常人及糖尿病人均有降糖作用。,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,化學(xué)名為4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺。,,,,,【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。易溶于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，幾

39、乎不溶于水。2.甲苯磺丁脲含磺酰脲結(jié)構(gòu)，顯酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。3.結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，酸性溶液中受熱易水解，生成甲苯磺酰胺沉淀?！居猛尽?本品作用較弱但安全有效，用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病。,甲苯磺丁脲,格列本脲 Glibenclamide,化學(xué)名為N-[2-[4-[[[（環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名優(yōu)降糖。,,,,,,,【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，

40、無(wú)味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。熔點(diǎn)為170~174℃，熔融同時(shí)分解。2.本品在干燥條件下貯存較穩(wěn)定，對(duì)濕度比較敏感，易發(fā)生水解?！居猛尽?本品屬于強(qiáng)效降糖藥，其降糖作用是同等劑量甲苯磺丁脲的200倍，用于治療中、重度Ⅱ型糖尿病。,格列本脲,,瑞格列奈（Repaglinide）,,2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸

41、,2. 非磺酰脲類降糖藥,新型短效促胰島素分泌降血糖藥。能刺激胰腺釋放胰島素，使血糖水平快速降低，作用依賴于胰島中有功能的β細(xì)胞。,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，餐前15分鐘服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收，起效快、血漿半衰期短，起效時(shí)間30分鐘，可持續(xù)時(shí)間不到4小時(shí)，因而發(fā)生的低血糖幾率低。,（二）胰島素增敏劑,胰島素增敏劑,雙胍類噻唑烷二酮類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：,,苯乙雙胍 降糖靈，價(jià)格便宜。 二甲雙胍

42、 降糖片。,1. 雙胍類口服降糖藥,雙胍類降血糖藥主要是增加葡萄糖的無(wú)氧降解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少對(duì)葡萄糖的吸收，抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，降低血糖。有利于降低餐后血糖和控制空腹血糖。,鹽酸二甲雙胍 Metformin Hydrochloride,化學(xué)名為1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽。,,,,,,·,【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。熔點(diǎn)220~225℃。易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，

43、不溶于丙酮、三氯甲烷和乙醚。2.二甲雙胍具有強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。3.鹽酸二甲雙胍水溶液加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液、鐵氰化鉀試液和10%氫氧化鈉溶液，放置后顯紅色。【用途】 本品用于輕癥糖尿病，肥胖病人。,鹽酸二甲雙胍,吡格列酮 ：高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖因子激活的γ型受體激動(dòng)劑，增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而發(fā)揮降血糖作用。 羅格列酮：用于經(jīng)飲食控制和鍛煉治療效果仍不滿意的Ⅱ型