畢業(yè)論文奧美拉唑生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)

1、<p><b>　　目 錄</b></p><p>　　摘 要.............................................................1</p><p>　　目 錄.............................................................2</p&g

2、t;<p>　　前 言............................................................2</p><p>　　第一章奧美拉唑簡(jiǎn)介.................................................1</p><p>　　第一節(jié)奧美拉唑功能.........................

3、....................2</p><p>　　第二節(jié)奧美拉唑的副作用.........................................2</p><p>　　第三節(jié)奧美拉唑的應(yīng)用歷史.......................................3</p><p>　　第二章藥理作用和理化性質(zhì).............

4、..........................3</p><p>　　第一節(jié)奧美拉唑的藥理作用.......................................3</p><p>　　第二節(jié)奧美拉唑的理化性質(zhì).......................................4</p><p>　　第二章工藝路線(xiàn).............

5、........................................3</p><p>　　第一節(jié)合成路線(xiàn)一...............................................4</p><p>　　第二節(jié)合成路線(xiàn)二...............................................5</p><p>

6、　　第三節(jié)合成路線(xiàn)三...............................................6</p><p>　　第四節(jié)合成路線(xiàn)四...............................................6</p><p>　　第五節(jié)奧美拉唑研究進(jìn)展.........................................7</p&

7、gt;<p>　　第六節(jié)我國(guó)的使用歷史...........................................8</p><p>　　參考文獻(xiàn)...........................................................9</p><p>　　致謝......................................

8、........................10</p><p>　　奧美拉唑生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)</p><p><b>　　摘 要</b></p><p>　　奧美拉唑是一種新型抗消化性潰瘍藥，奧美拉唑是一類(lèi)OTC類(lèi)西藥，用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。但也有其相應(yīng)的副作用，總結(jié)奧美拉唑的功能，

9、藥理作用，理化性質(zhì)以及合成路線(xiàn)本文主要對(duì)奧美拉唑生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)進(jìn)行介紹和比對(duì)得出奧美拉唑最佳的生產(chǎn)工藝路線(xiàn)。</p><p>　　關(guān)鍵詞：奧美拉唑， 生產(chǎn)， 工藝路線(xiàn)</p><p><b>　　前言</b></p><p>　　奧美拉唑選擇性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，抑制處于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+,K+-ATP酶的

10、活性，從而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，適用于胃及十二指腸潰瘍，返流性食管炎和胃泌素瘤。這種H+,K+-ATP酶抑制劑又名質(zhì)子泵抑制劑。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過(guò)程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，對(duì)H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作

11、用。本品對(duì)胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對(duì)胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動(dòng)脈血壓、靜脈血紅蛋白、動(dòng)脈氧分壓、二氧化碳分壓及動(dòng)脈血pH。</p><p><b>　　第一章奧美拉唑簡(jiǎn)介</b></p><p>　　第一節(jié)奧美拉唑的功能</p><p>　　1.質(zhì)子泵抑制劑，即壁細(xì)胞內(nèi)H+-K+-ATP酶抑制劑。</p>

12、<p>　　2.有強(qiáng)而持久的抑制基礎(chǔ)胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。</p><p>　　3.顯效快，可逆，且無(wú)H2受體拮抗劑誘發(fā)精神方面的副作用。</p><p>　　4.用于胃及十二指腸潰瘍、反流性或糜爛性食管炎、佐-埃二氏綜合征等，對(duì)用H2受體拮抗劑無(wú)效的胃和十二指腸潰瘍也有效。</p><p>　　5.適用于消化性潰瘍、反流性食道炎

13、等。</p><p>　　6.奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)動(dòng)物和人胃酸分泌具有很強(qiáng)的和較長(zhǎng)時(shí)間的抑制作用。 7.臨床上用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合癥、根除幽門(mén)螺桿菌(HP)，取得令人滿(mǎn)意的療效。</p><p>　　第二節(jié)奧美拉唑的副作用</p><p>　　奧美拉唑耐受性良好常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉頭痛惡心腹痛胃腸脹氣

14、及便秘偶見(jiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALTAST）增高皮疹眩暈嗜睡失眠等這些不良反應(yīng)通常是輕微的可自動(dòng)消失與劑量無(wú)關(guān)長(zhǎng)期治療未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)但在有些病例中可發(fā)生胃粘膜細(xì)胞增生和萎縮性胃炎。奧美拉唑可延緩經(jīng)肝臟代謝藥物在體內(nèi)的消除如安定苯妥英鈉華法令硝苯啶等當(dāng)本品和上述藥物一起使用時(shí)，應(yīng)減少后者的用量。 </p><p>　　第三節(jié)奧美拉唑的應(yīng)用歷史</p><p>　　1989年，奧美拉唑制造上市

15、，現(xiàn)在是由AstraZeneca以商品名Losec和Prilosec發(fā)行上市。在美國(guó)如果用以治療胃灼熱（heartburn）可以不用處方就可取得。現(xiàn)在這個(gè)藥物的專(zhuān)利期已經(jīng)結(jié)束，所以現(xiàn)在已經(jīng)有很多的學(xué)名藥在市面上流通。</p><p>　　1990年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求將Losec換成Prilosec這個(gè)商品名，避免和利尿劑Lasix（呋塞米）混淆。 但不幸的是，造成新商品名Prilosec和抗憂(yōu)郁劑Pro

16、zac（氟西?。┤菀谆煜?。</p><p>　　小結(jié)；奧美拉唑主要用于抗?jié)兌夷褪苄粤己玫幸恍┫鄳?yīng)的不良反應(yīng)癥狀。而且由于它可延緩經(jīng)肝臟代謝藥物在體內(nèi)的消除的作用與其他一些藥物一起使用時(shí)要減少藥量。</p><p>　　第二章藥理作用和理化性質(zhì)</p><p>　　第一節(jié)奧美拉唑的藥理作用</p><p>　　近年來(lái)研究開(kāi)發(fā)作用機(jī)制不同于

17、H2受體拮抗作用的全新抗消化性潰瘍藥。它特異性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的氫鉀ATP酶的活性，從而抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氫鉀ATP酶又稱(chēng)做"質(zhì)子泵"，故本類(lèi)藥物又稱(chēng)為"質(zhì)子泵抑制劑"。</p><p>　　第二節(jié)奧美拉唑的理化性質(zhì)</p><p>　　從乙腈結(jié)晶，熔點(diǎn)156℃。白色至幾乎白色的結(jié)晶性粉末。易溶于二氯甲烷或氯仿，

18、溶于甲醇。急性毒性L(fǎng)D50小鼠，大鼠(g/kg)：0.08，＞0.05靜脈注射；＞4，＞4口服。 奧美拉唑鈉：C17H18N3NaO3S。白色或幾乎白色的粉末，有引濕性。易溶于水或醇，溶于丙二醇，極微溶于二氯甲烷。</p><p>　　小結(jié)；奧美拉唑這類(lèi)藥物又被稱(chēng)為質(zhì)子泵抑制劑，是近年來(lái)研發(fā)的一類(lèi)新型的抗?jié)兯?。具有易溶于甲烷等性質(zhì)。</p><p>　　第三節(jié)合成路線(xiàn)及研究進(jìn)展</

19、p><p><b>　　第一節(jié)合成路線(xiàn)一</b></p><p>　　(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應(yīng)：</p><p>　　（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：</p><p>　　（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲

20、氧基吡啶鹽酸鹽的合成：</p><p>　?、?以2,3,5-三甲基吡啶（7-14） 為原料：</p><p><b>　?。?lt;/b></p><p>　　（3）奧美拉唑的合成：</p><p>　　5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）與2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7-7）在堿性條件下，發(fā)生

21、Williams反應(yīng)，生成硫醚（7-8）。間氯過(guò)氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸鈉是將硫醚氧化成亞砜的常用試劑，該步反應(yīng)收率在70%以上。</p><p><b>　　第二節(jié)合成路線(xiàn)二</b></p><p>　　2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應(yīng)：</p><p><b>　　第三節(jié)合成路

22、線(xiàn)三</b></p><p>　　4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應(yīng)：</p><p><b>　　第四節(jié)合成路線(xiàn)四</b></p><p>　　5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng)：</p><p&g

23、t;　　第五節(jié)奧美拉唑研究進(jìn)展</p><p>　　奧美拉唑是瑞典ASTRA公司研制開(kāi)發(fā)的第一代苯并咪唑類(lèi)質(zhì)子泵拮抗劑,于1988年上市,到1992年已有65個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用, 1998~2000年連續(xù)三年列全球暢銷(xiāo)藥物的第一名, 2002年其銷(xiāo)售額為52億美元。奧美拉唑用于治療消化性胃潰瘍和返流性食管炎等疾病,對(duì)胃酸分泌的抑制作用強(qiáng),作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48h。與法莫替丁比較,在治療消化性潰瘍急性大出血方面,OP

24、Z與大劑量法莫替丁療效都為100%,兩者均可應(yīng)用;而治療反流性食管炎, 奧美拉唑治療的有效率又優(yōu)于法莫替丁。第一代 PPIs 因在藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面的局限性，包括生物利用度、給藥時(shí)間對(duì)藥效的影響、夜間酸突破起效慢、對(duì)CYP450 酶的依賴(lài)性等因素，影響了治療效果與臨床應(yīng)用。與第一代PPIs 相比，新一代PPIs 在治療GERD 及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。雷貝拉唑和埃索美

25、拉唑起效更快，抑酸效果更好、更徹24h 持續(xù)抑酸，夜間酸突破短，藥物代謝對(duì)CYP2C19 酶的依賴(lài)性小，不受其基因多態(tài)性的影響，尤以雷貝拉唑?yàn)橹?。替那拉唑、鉀?jìng)爭(zhēng)性的酸阻滯劑等新一代PPI 正處于積極地研發(fā)之中，其臨床應(yīng)用前景更加值得期待。    總之，近</p><p>　　小結(jié)；路線(xiàn)一的主要問(wèn)題是兩個(gè)中間體的生產(chǎn)，但是該路線(xiàn)合成線(xiàn)路短收率高。路線(xiàn)二與

26、一相似但是其合成困難可查資料少。路線(xiàn)三制備困難，后處理麻煩，總收率低于路線(xiàn)一。但是堿金屬鹽要求在低溫下進(jìn)行制備，丁基鋰價(jià)格昂貴而且遇水和空氣分解，反應(yīng)條件要求苛刻?？偨Y(jié)這四條合成路線(xiàn)路線(xiàn)一路線(xiàn)短收率高而且反應(yīng)易于控制，因此路線(xiàn)一為最佳合成路線(xiàn)。</p><p>　　第六節(jié) 我國(guó)的應(yīng)用歷史</p><p>　　消化系統(tǒng)用藥是列于抗感染藥物和抗腫瘤藥物之后的一個(gè)重要類(lèi)別，主要包括了質(zhì)子泵抑制劑

27、、H2受體、抗酸劑、粘膜保護(hù)劑、保肝藥、瀉藥、止吐藥等。其中以PPI的市場(chǎng)占有率最高，約占65.57%。僅憑此數(shù)據(jù)便可知其重要性，而奧美拉唑（又叫洛賽克），正是一種能夠有效抑制胃酸分泌的原子泵抑制藥。  質(zhì)子泵抑制劑為直接作用于分泌胃酸的最后共同通道H+/K+-ATP酶，與興奮胃酸的類(lèi)型、途徑無(wú)關(guān)，因此可以治療各種原因引起的消化道潰瘍。其中奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑典型藥物，也是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)各種原因引起的胃酸分泌有

28、強(qiáng)而持久的抑制作用，能使胃和十二指腸潰瘍較快愈合，比H2受體拮抗劑治愈率來(lái)的高，速度來(lái)得快，不良反應(yīng)也少。</p><p>　　2002 年奧美拉唑銷(xiāo)售額為52 億美元。   我國(guó)從1992年開(kāi)始仿制生產(chǎn)奧美拉唑原料藥及奧美拉唑膠囊劑。具不完全統(tǒng)計(jì)，除從瑞典阿斯特拉公司和無(wú)錫阿斯特拉、意大利、日本武田進(jìn)口奧美拉唑原料藥及制劑洛賽克外，從1992年到1997年我國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)奧美

29、拉唑原料藥有金華制藥廠(chǎng)等6家制藥廠(chǎng)，但原藥產(chǎn)量非常少；批準(zhǔn)生產(chǎn)奧美拉唑制劑的有常州四廠(chǎng)、金華制藥廠(chǎng)等13家以上；其劑型有膠囊劑、注射劑、腸溶片劑等三個(gè)劑型。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] 劉雅茹，馮雪松．2-疏基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的合成[J]．廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，22（1）：39-40．</p>

30、<p>　　[2] 戴桂元，劉德龍，胡濤，等．2-疏基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的制備[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（2）：60-61．</p><p>　　[3]傅建渭 ,陶興法 ,傅詔娟 ,王井明.奧美拉唑的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(2):78-80</p><p>　　[4]萬(wàn)歡,方峰,段梅莉,許 煦,冀亞飛.奧美拉唑的合成[J]. 應(yīng)用化

31、學(xué),2009,26(2):178-181</p><p>　　[5]李洪運(yùn) .奧美拉唑合成工藝的優(yōu)化[J].安徽醫(yī)藥,2005,9(12):894-895</p><p>　　[6]倪丹蓉,孫長(zhǎng)安,吳寶祥.奧美拉唑中間體的合成[J]. 藥物研究,2007,4（22）:137-139</p><p>　　[7]李健,陳禮勤,陳昌云. 5-羥基奧美拉唑中間體的合成研究[

32、J].應(yīng)用化學(xué),2009,33(88):88-89</p><p><b>　　致謝</b></p><p>　　大學(xué)三年學(xué)習(xí)時(shí)光已經(jīng)接近尾聲，在此我想對(duì)我的母校，我的父母、親人們，我的老師和同學(xué)們表達(dá)我由衷的謝意。 感謝我的家人對(duì)我大學(xué)三年學(xué)習(xí)的默默支持;感謝我的母校給了我在大學(xué)三年學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，讓我能繼續(xù)學(xué)習(xí)和提高;感謝學(xué)校的老師和同學(xué)們?nèi)陙?lái)的關(guān)心和鼓勵(lì)。老師們課

33、堂上的激情洋溢，課堂下的諄諄教誨;同學(xué)們?cè)趯W(xué)習(xí)中的認(rèn)真熱情，所有這些都讓我的三年充滿(mǎn)了感動(dòng)。 這次畢業(yè)論文設(shè)計(jì)我得到了很多老師和同學(xué)的幫助，其中我的論文指導(dǎo)老師對(duì)我的關(guān)心和支持尤為重要。每次遇到難題，我最先做的就是向指導(dǎo)老師尋求幫助，而指導(dǎo)老師每次不管忙或閑，總會(huì)抽空來(lái)幫忙指導(dǎo)，然后一起商量解決的辦法。指導(dǎo)老師平日里工作繁多，但在本論文我做畢業(yè)設(shè)計(jì)的每個(gè)階段，從選題到查閱資料，論文提綱的確定，中期論文的修改，后期論文格式調(diào)整等各個(gè)環(huán)節(jié)中