課程設(shè)計(jì)--奧美拉唑工藝合成設(shè)計(jì)

1、<p><b>　　課 程 設(shè) 計(jì)</b></p><p>　　奧美拉唑的工藝合成設(shè)計(jì)</p><p><b>　　張海燕 </b></p><p>　　08525252136</p><p><b>　　制藥工程（1）班</b></p><p&g

2、t;<b>　　曹殿潔</b></p><p>　　藥學(xué)院 制藥工程 系</p><p>　　二零一一年 十一 月 五 日</p><p><b>　　課程設(shè)計(jì)任務(wù)書</b></p><p>　　課程設(shè)計(jì)的題目：《 奧美拉唑工藝合成設(shè)計(jì)》</p><p>　　一、設(shè)計(jì)的目的

3、和基本要求</p><p>　?。ㄒ唬┱n程設(shè)計(jì)的目的：通過課程設(shè)計(jì)，學(xué)生應(yīng)熟悉化學(xué)合成藥物生產(chǎn)工藝原理、工藝路線的設(shè)計(jì)、選擇和革新。根據(jù)原輔材料的來源情況和技術(shù)設(shè)備條件，從工業(yè)生產(chǎn)的角度出發(fā)，因地制宜的設(shè)計(jì)和選擇工藝路線并掌握中試放大的生產(chǎn)工藝規(guī)程的基本要求。</p><p>　?。ǘ┱n程設(shè)計(jì)的要求：</p><p>　　(1) 了解化學(xué)藥品的特殊性和化學(xué)制藥工

4、業(yè)的特點(diǎn)；</p><p>　　(2) 熟悉化學(xué)制藥工藝路線；設(shè)計(jì)與選擇及其評價(jià)方法；</p><p>　　(3) 熟悉化學(xué)合成藥物的工藝研究技術(shù)；</p><p>　　(4) 了解中試放大、生產(chǎn)工藝規(guī)程和安全生產(chǎn)技術(shù)；</p><p>　　(5) 了解藥廠“三廢”的防治。</p><p>　　二、課程設(shè)計(jì)的主

5、要內(nèi)容</p><p>　?。ㄒ唬┱n程設(shè)計(jì)說明書一份 </p><p>　　包括奧美拉唑的工藝合成路線選擇、奧美拉唑的合成原理及工藝過程、合成過程中的三廢處理等內(nèi)容。</p><p>　?。ǘ┱n程設(shè)計(jì)匯報(bào)PPT一份</p><p>　　三、課程設(shè)計(jì)方法與步驟</p><p><b>　　四、進(jìn)度安排：<

6、;/b></p><p>　　第十周10月31日-11月2日完成文獻(xiàn)資料檢索，收集，整理工作</p><p>　　第十周11月3日-11月4日完成調(diào)查報(bào)告撰寫工作</p><p><b>　　設(shè)計(jì)參考資料</b></p><p>　　陳平.制藥工藝學(xué)[M].湖北:湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2008.</p>

7、<p>　　聞韌.藥物合成反應(yīng)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010.</p><p><b>　　附：課程設(shè)計(jì)說明書</b></p><p>　　題目 奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理</p><p><b>　　一 概述</b></p><p>　　1 藥物名稱 結(jié)構(gòu)式</p>

8、<p>　　【中文名稱】奧美拉唑（omeprazole）,又名洛賽克（losec_）或亞砜咪唑（Moprial_）, 安胃哌唑，奧美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等</p><p>　　【英文名稱】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、O

9、meprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum</p><p>　　【化學(xué)名稱】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑</p><p><b>　　2 理化性質(zhì)</b></p><p>　　純凈的奧美拉唑?yàn)榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末,溶于二氯甲烷、三

10、氯甲烷,幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔點(diǎn)為147~150℃[1]。</p><p>　　奧美拉唑呈弱堿性,在pH值=7~9的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好。</p><p><b>　　3 藥理作用</b></p><p><b>　　【藥效學(xué)】 </b></p><p>　　本藥為具有脂溶性的質(zhì)子泵抑制藥，呈

11、弱堿性，易濃集于酸性環(huán)境中，能特異性地作用于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞質(zhì)內(nèi)的管狀泡上(即胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵所在部位)，并轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與質(zhì)子泵的巰基呈不可逆結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵(H+-K+?ATP酶)的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，使壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔中，阻斷了胃酸分泌的最后步驟，使胃液中的胃酸量大為減少。實(shí)驗(yàn)證明，本藥對基礎(chǔ)胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌具有強(qiáng)而持久的

12、抑制作用，對H2受體阻斷藥不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明顯的抑制作用。由于本藥對質(zhì)子泵的抑制作用具有不可逆性，故本藥的抑酸作用時(shí)間長，只有待新的質(zhì)子泵形成后，才能恢復(fù)其泌酸作用。健康志愿者單次口服本藥，其抗酸作用可維持24小時(shí)；多次口服(1周)可使基礎(chǔ)胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。隨著胃酸分泌量的明顯下降，胃內(nèi)pH值迅速升高，一般停藥后3-4天胃酸分泌可恢復(fù)到原有水平。</p>&l

13、t;p>　　同時(shí)，本藥對胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。動物實(shí)驗(yàn)證明本藥對阿司匹林、乙醇及應(yīng)激所致的胃粘膜損傷有預(yù)防保護(hù)作用。體外試驗(yàn)證明本藥有抗幽門螺桿菌(Hp)的作用，體內(nèi)試驗(yàn)證明本藥能增強(qiáng)抗生素對Hp的根除率。</p><p>　　本藥抑制胃酸分泌的效果優(yōu)于西咪替丁和雷尼替丁，對十二指腸潰瘍的治愈率明顯高于現(xiàn)有的H2受體拮抗藥，對用H2受體拮抗藥和其它抗?jié)兯幹委煙o效的十二指腸潰瘍?nèi)杂行?，且?fù)發(fā)率較低。與

14、雷尼替丁的臨床對照實(shí)驗(yàn)表明，本藥對胃灼熱和疼痛的緩解速度明顯快于前者。對反流性食管炎患者的雙盲實(shí)驗(yàn)亦表明，本藥減輕胃液對食管粘膜的損傷作用比雷尼替丁更強(qiáng)，療效更好。</p><p><b>　　【藥動學(xué)】 </b></p><p>　　本藥口服經(jīng)小腸迅速吸收，1小時(shí)內(nèi)起效，食物可延遲其吸收，但不影響吸收總量。單次給藥的生物利用度約為35%，反復(fù)給藥的生物利用度可達(dá)6

15、0%。本藥口服后0.5-7小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，達(dá)峰濃度為0.22-1.16mg/L，曲線下面積(AUC)為0.39-2.78(mg?h)/L。吸收入血后主要和血漿蛋白結(jié)合，其結(jié)合率為95%-96%。本藥可分布到肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，達(dá)平衡后分布容積為0.19-0.48L/kg，與細(xì)胞外液相當(dāng)。不易透過血-腦脊液屏障，但易透過胎盤。本藥在體內(nèi)完全被肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系統(tǒng)催化而迅速氧化代謝，至少有6種代謝產(chǎn)物，主要

16、有5-羥奧美拉唑、奧美拉唑砜和少量奧美拉唑硫醚。約有72%-80%的代謝物經(jīng)腎臟排泄，另有18%-23%的代謝物經(jīng)膽汁隨糞便排出。血漿消除半衰期為0.5-1小時(shí)(慢性肝病患者為3小時(shí))。本藥單次或多次給藥，其氧化代謝均存在著明顯的個(gè)體差異，主要表現(xiàn)為某些個(gè)體對藥物的羥化代謝能力低下或有缺陷，使原形藥物消除緩慢，消除半衰期延長，AUC明顯增加。</p><p><b>　　二 研究進(jìn)展</b>

17、</p><p>　　奧美拉唑是瑞典ASTRA公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類質(zhì)子泵拮抗劑,于1988年上市,到1992年已有65個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用, 1998~2000年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名[2], 2002年其銷售額為52億美元。奧美拉唑用于治療消化性胃潰瘍和返流性食管炎等疾病,對胃酸分泌的抑制作用強(qiáng),作用時(shí)間長達(dá)48h。與法莫替丁比較,在治療消化性潰瘍急性大出血方面,OPZ與大劑量法莫替丁療效都

18、為100%,兩者均可應(yīng)用;而治療反流性食管炎, 奧美拉唑治療的有效率又優(yōu)于法莫替丁。</p><p><b>　　三 合成路線與選擇</b></p><p><b>　?。?）</b></p><p>　　奧美拉唑（1）為苯并咪唑類化合物，結(jié)構(gòu)上可以分為苯并咪唑和取代吡啶兩部分，亞磺?；闪蛎蜒趸?，可在最后一步反應(yīng)中進(jìn)

19、行。根據(jù)連接苯并咪唑和取代吡啶兩部分的甲硫基構(gòu)建方式的不同，有以下四種合成途徑。</p><p>　　一 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）與 2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7） 反應(yīng)</p><p>　　5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）與 2-氟甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7） 縮合形成硫醚鍵，再經(jīng)氧化反應(yīng)生成亞磺?；?，得到奧美拉

20、唑（1）</p><p>　　這條路線的核心問題是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7）兩個(gè)關(guān)鍵中間體。</p><p>　?。ㄒ唬?-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成</p><p>　　以對氨基苯甲醚(9)為原料，經(jīng)氨基保護(hù)和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脫保護(hù)得到4-甲氧基-

21、2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氫化等方法還原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑環(huán)的三種方法如下：</p><p>　　① 4-甲氧基苯二胺（12）在CS2／KOH／C2H5OH條件下成咪唑環(huán)，或者4-甲氧基苯二胺（12），不經(jīng)分離，直接與乙氧基黃原酸鉀作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反應(yīng)條件溫和，工藝成熟，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑(1)采用的方法。&

22、lt;/p><p>　　② 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）與在Zn／HCL／CS2作用，在50~55℃條件下反應(yīng)四個(gè)小時(shí)，硝基還原和環(huán)化一勺燴得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率為94％。反應(yīng)條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價(jià)值。</p><p>　　③ 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）與異硫氰酸苯酯反應(yīng)，然后加熱回流環(huán)合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），兩步反應(yīng)收

23、率可達(dá)65％。由于異硫氰酸烯丙酯或異硫氰酸苯酯來源困難，大量制備受到限制。</p><p>　　（二）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成</p><p>　?、?以2,3,5-三甲基吡啶（14） 為原料</p><p>　　工業(yè)上采用此路線生產(chǎn)奧美拉唑</p><p>　　② 以3,5-二甲基吡啶（15） 為起始原料&

24、lt;/p><p>　　此路線與路線①相似，在2,3,5-三甲基吡啶（14）的來源得到解決后，逐漸被路線①代替。</p><p>　?。ㄈW美拉唑的合成</p><p><b>　　路線一：</b></p><p>　　5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）與2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7）在堿性條

25、件下，發(fā)生Williams反應(yīng)，生成硫醚（8）。間氯過氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸鈉是將硫醚氧化成亞砜的常用試劑，該步反應(yīng)收率在70%以上。</p><p>　　此路線具有合成路線短，收率高的特點(diǎn)，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑（1）采用的路線。</p><p><b>　　路線二</b></p><p>　　2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5

26、-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應(yīng)</p><p>　　與路線一相似，但是兩種原料來源困難，合成難度大，文獻(xiàn)資料少，實(shí)用價(jià)值不大。</p><p><b>　　路線三</b></p><p>　　4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應(yīng)</p><p>　　缺點(diǎn)：（23）

27、合成路線長，制備困難，使整個(gè)路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一</p><p><b>　　路線四</b></p><p>　　5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng)</p><p>　　不使用制備困難的2-鹵代吡啶，但是堿金屬鹽（25）要求在低溫下進(jìn)行制備，丁基鋰價(jià)格昂貴而且遇水

28、和空氣分解，反應(yīng)條件要求苛刻。</p><p>　　四 生產(chǎn)工藝原理及其過程</p><p>　　5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）生產(chǎn)工藝原理及其過程</p><p>　　5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇</p><p><b>　　分析：</b></p><p>　　原料：以對氨

29、基苯甲醚（9）為起始原料</p><p>　　產(chǎn)品：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇</p><p><b>　　追溯求源法</b></p><p><b>　　合成步驟：</b></p><p>　　原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備</p><p>　　1 4-

30、甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備</p><p><b>　　原理：</b></p><p>　　1、硝化劑硝酸具有氧化性，為防止氨基氧化，需在硝化前乙?；Ｗo(hù)氨基；</p><p>　　2、-NH3有強(qiáng)吸電子作用，屬于鄰對位定位基，在酸性條件下生成銨鹽后將變?yōu)殚g位定位基</p><p><b>　　工藝過程&l

31、t;/b></p><p>　　物料比 對氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：濃硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.20</p><p>　　將對氨基苯甲醚（9）、冰乙酸和水混合，攪拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，攪拌下結(jié)晶析出。冰浴冷卻下，加入濃硝酸，60-65℃保溫10min。冷卻至25℃，結(jié)晶完全析出后，抽濾，冰水洗滌至中性，干燥，得黃色結(jié)晶4-甲氧基硝基乙

32、酰苯胺（10），mp 114-116℃，收率84%。</p><p>　?。?）4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備</p><p><b>　　工藝過程</b></p><p>　　物料比 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10）：Claisen堿液：水=1:1.86:1.56</p><p>　　將4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺

33、（10）加到已配置好的Claisen堿液中，回流15min后，加水，再回流15min，冷卻至0-5℃，抽濾，冰水洗滌三次 ，得磚紅色固體的4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），mp122-123℃，收率88%。</p><p>　　產(chǎn)品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備</p><p>　　（1）4-甲氧基鄰苯二胺的制備</p><p><b>　　原

34、理：</b></p><p>　　注：4-甲氧基鄰苯二胺性質(zhì)不穩(wěn)定，空氣中易氧化，不宜存放，故反應(yīng)溫度不宜超過40℃，否則產(chǎn)物氧化，也不宜低于20℃，否則有鹽析出，影響萃取效果。</p><p><b>　　工藝過程</b></p><p>　　物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亞錫：濃鹽酸=1：4.57：7.45</p&

35、gt;<p>　　將二氯亞錫和濃鹽酸混合，攪拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3h。滴加40%氫氧化鈉溶液至pH值為14，溫度不超過40℃。用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結(jié)晶為4-甲氧基鄰苯二胺（7-12）產(chǎn)率72%。</p><p>　?。?）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制備</p><p

36、><b>　　工藝過程</b></p><p>　　物料比 4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：95%乙醇=1：0.68：0.74：4</p><p>　　攪拌下，將二硫化碳和4-甲氧基鄰苯二胺（12）加到95%乙醇和氫氧化鉀的混合液中，加熱回流3h。加入活性炭，回流10min，趁熱過濾。濾液與70%熱水混合，攪拌下滴加乙酸至pH值為4-5，結(jié)晶析出完全。抽

37、濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結(jié)晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），mp為254-256℃，收率78%。</p><p>　　2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝原理及其過程</p><p>　　以2,3,5-三甲基吡啶為起始原料，經(jīng)2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物等中間體制備4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶

38、-N-氧化物。在乙酸酐作用下發(fā)生重拍反應(yīng)，得到3,5-二甲基-2-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶，最后與二氯亞砜反應(yīng)，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；反應(yīng)流程如下。</p><p>　　4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備</p><p>　　（1）2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制備</p><p><b>　　1 工

39、藝原理：</b></p><p>　　冰乙酸與過氧化氫混合生成過氧乙酸，質(zhì)子化的過氧乙酸親電進(jìn)攻吡啶上的N原子，生成吡啶的N-氧化物。</p><p>　　CH3COOH + H2O2 CH3COOOH +H2O</p><p>　　2. 反應(yīng)條件與影響因素</p><p>　?。?）過氧乙酸和過氧化氫均為弱氧化劑

40、，在氧化溫度為80~90℃，時(shí)間為24h的反應(yīng)條件下，2,3,5-三甲基吡啶之發(fā)生N-氧化，吡啶環(huán)及其環(huán)上甲基較穩(wěn)定。</p><p>　　（2）用40%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至14進(jìn)行后處理，可將殘余的乙酸成鹽溶于水，從而與氧化物分離。</p><p><b>　　3. 工藝過程</b></p><p>　　重量配比為2,3,5-三甲基吡啶：3

41、0%雙氧水：冰乙酸 = 1: 1.41: 3.16。</p><p>　　將2,3,5-三甲基吡啶、30%雙氧水和冰乙酸混合，攪拌下緩慢升溫至80~90℃，反應(yīng)24h。減壓蒸除溶劑，冷卻，用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到14，然后用氯仿萃取三次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，50~60℃真空干燥，得淡黃色固體3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。</p><p>　?。?）4-硝基-2,3,5-

42、三甲基吡啶-N-氧化物的制備</p><p><b>　　1.工藝原理</b></p><p>　　濃硝酸和濃硫酸按一定比例組成硝化劑，濃硫酸供質(zhì)子能力強(qiáng)于硝酸，有利于硝酸解離為</p><p>　　NO2+ 2HSO4 NO2+ + H3O+ 2HSO4</p><p>　

43、　吡啶屬于缺π電子雜環(huán)，環(huán)上電子云密度與硝基苯相當(dāng)，但吡啶N-氧化物情況有所不同。因氧子與雜環(huán)形成給電子性的 p-π 共軛，其親核能力大于相應(yīng)的吡啶核，所以較容易進(jìn)行硝化反應(yīng)，硝基進(jìn)入雜原子的對位。對于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三個(gè)甲基的共同作用下，吡啶環(huán)的親電活性大大提高。在混酸作用下，硝基進(jìn)入電子云密度較高的4位，而6位產(chǎn)物較少。</p><p>　　2. 反應(yīng)條件及影響因素</p

44、><p>　　（1）提高溫度，硝化反應(yīng)速率加快。但是隨著反應(yīng)溫度的提高，氧化、斷鍵、多硝化和硝基置換等副反應(yīng)也可能增加。硝化反應(yīng)為放熱反應(yīng)，反應(yīng)活性高的化合物硝化時(shí)可放出大量的熱，如不及時(shí)冷卻，熱量累積，促使溫度驟然上升，引起熱分解等副反應(yīng)，操作時(shí)應(yīng)特別小心。</p><p>　?。?）在使用混酸做硝化劑時(shí)，工業(yè)生產(chǎn)中用“硫酸脫水值”（DVS）表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸與被硝化物的配比之間

45、的關(guān)系。一般DVS值越高，消化能力越強(qiáng)。</p><p>　　DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）</p><p>　　2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化反應(yīng)中，重量配比為3,5,-二甲基吡啶：濃硫酸（98%）：濃硝酸（70%）=1:4.95:3.68,硝酸與2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的摩爾配比為5.61:1?；焖嶂懈鹘M分的百分含量為:</p>

46、;<p>　　H2SO4% = 4.95×98%/ (4.95+3.68) =56.21%</p><p>　　HNO3% = 3.68×70% (4.95+3.68) =29.85%</p><p>　　H2O% = 100%－ (56.21%+29.85%) = 13.94%</p><p>　　硝化與被消化物3,5-二甲基吡啶

47、的摩爾配比為5.6:1,代入DVS計(jì)算式：</p><p>　　DVS = 56.21/[ 13.94+ (29.85/5.61×18/63 ) ] = 3.64</p><p><b>　　3. 工藝過程</b></p><p>　　重量配料比為2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：濃硫酸：硝酸 = 1:4.95:3.68。</

48、p><p>　　攪拌下，溫度控制在90℃以下，將濃硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再緩慢滴加混酸（濃硫酸：濃硝酸 = 1:1.10）。然后于90℃保溫反應(yīng)20h。冰浴冷卻下，緩慢滴加40%氫氧化鈉溶液至pH值為3~4，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿，殘留液位黃色液體，冷卻后固化，得到黃色固體4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物，收率82.1%。</p>&l

49、t;p>　?。?）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備</p><p><b>　　1.工藝原理</b></p><p>　　吡啶為缺電子芳環(huán)，對4位硝基的束縛能力較弱，在強(qiáng)親核試劑烷氧負(fù)離子的進(jìn)攻下，以雙分子歷程硝基被烷氧基取代，4位形成放環(huán)烷烴混合醚結(jié)構(gòu)。</p><p>　　2.反應(yīng)條件與影響因素</p>

50、<p>　?。?）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物與甲醇鈉的摩爾配比為1:1.5，通過增加甲醇鈉的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的轉(zhuǎn)化率。</p><p>　　（2）產(chǎn)物易吸潮，干燥處存放。</p><p><b>　　3. 工藝過程</b></p><p>　　重量配料比為4-硝基-2,3,5

51、-三甲基吡啶-N-氧化物：甲醇鈉：無水甲醇 = 1:0.49:4.23。</p><p>　　將4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和無水甲醇混合，加熱會留下，滴加甲醇鈉的甲醇溶液（甲醇鈉：甲醇 = 1:3.85），回流12h。冷卻至室溫，加水稀釋反應(yīng)液，減壓回收甲醇，加水稀釋殘留液，用氯仿萃取三次，合兵有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿后，得到棕黃色固體4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化

52、物，收率為80.6%。</p><p>　　2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備</p><p>　　（1）3,5-氯甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的制備</p><p><b>　　1. 工藝原理</b></p><p>　　首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物與乙酸酐作用發(fā)生重排反應(yīng)

53、，生成2位乙酰氧甲基，然后再堿性條件下水解生成2位羥甲基。重排反應(yīng)無論是自由基歷程，還是離子對歷程，質(zhì)子離去的決定反應(yīng)速度。</p><p>　　2. 反應(yīng)條件與影響因素</p><p>　　（1）重排反應(yīng)溫度為110℃，低于乙酸酐的沸點(diǎn)，目的在于防止乙酸酐分解。水解反應(yīng)在氫氧化鈉溶液中進(jìn)行，回流3h，使反應(yīng)完全。</p><p>　　（2）重排反應(yīng)為無水操作，微量

54、的水對脫質(zhì)子反應(yīng)不利，可阻斷重排反應(yīng)的進(jìn)行。</p><p>　?。?）重排反應(yīng)中乙酸酐具有反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑雙重作用，將過量的乙酸酐回收套用，可降低成本。</p><p><b>　　3. 工藝過程</b></p><p>　　重量配料比為4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：乙酸酐：氫氧化鈉：甲醇：水 = 1:3.23:0.72:2

55、.36:1.50。</p><p>　　4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和乙酸酐混合，攪拌下于110℃反應(yīng)3h。減壓濃縮回收乙酸酐。將殘留液、甲醇、氫氧化鈉和水混合，加熱回流3h。減壓回收甲醇后，加水稀釋，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿，得到總黃色固體3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶，回收率84.4%。</p><p>　　(2) 2

56、-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備</p><p><b>　　1. 工藝原理</b></p><p>　　二氯亞砜是常用的氯化劑，在反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去，無殘留物，后處理方便。二氯亞砜與醇首先生成氯化亞硫酸酯，氯化亞硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式與溶劑有關(guān)。以氯仿為反應(yīng)溶劑，應(yīng)按SN1機(jī)理進(jìn)行，氯離子進(jìn)攻碳正離子，形

57、成2位氯甲基。</p><p>　　2. 反應(yīng)條件與影響因素</p><p>　　（1）生成氯化亞砜硫酸酯的反應(yīng)是煩熱反應(yīng)，因此溫度控制在0℃以下；室溫進(jìn)行氯代反應(yīng)。</p><p>　?。?）二氯亞砜和氯化亞砜硫酸酯遇水分解，應(yīng)無水操作。</p><p><b>　　3. 工藝過程</b></p><

58、;p>　　重量配料比為3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶：二氯亞砜：氯仿 = 1:2.47:19.00。</p><p>　　攪拌下，將3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的氯仿溶液降溫至﹣5℃，滴加二氯亞砜，溫度控制在0℃以下，滴畢，室溫?cái)嚢?h。減壓濃縮至干，將殘留物用異丙醇和無水乙醚的混合溶劑提純，得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽白色結(jié)晶，mp：126~128℃，收率

59、63.1%。</p><p>　　奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理及其過程</p><p>　　一、奧美拉唑生產(chǎn)的工藝原理</p><p>　　先合成氧化硫醚：5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑</p><p>　　5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑

60、的制備</p><p>　　制備硫醇鈉→Williams反應(yīng)→氧化硫醇</p><p>　?。ǘ⒌玫降牧蛎蜒趸蓙嗧?lt;/p><p>　　可將硫醚氧化成亞砜的氧化劑有等摩爾量的30%H2O2、NaIO4或叔丁基次氯酸酯等</p><p>　　將得到的硫醚氧化成亞砜</p><p>　　（三）亞砜進(jìn)一步氧化成砜<

61、;/p><p>　　進(jìn)一步氧化的氧化劑與第一步氧化的氧化劑相同，即再加等摩爾量的氧化劑即可氧化成砜</p><p><b>　　反應(yīng)條件與影響因素</b></p><p>　　1、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑制備的反應(yīng)條件與影響因素</p><p>　　氫氧化鈉與兩個(gè)

62、反應(yīng)物的摩爾配比為1.1:1:1，若堿略過量?？墒沽虼纪耆D(zhuǎn)化為硫醇鈉。</p><p>　　用甲醇與水混合作溶劑，對硫醇和鹽酸鹽均有較好的溶解度，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。</p><p>　　粗產(chǎn)品可不經(jīng)提純直接參加下一步反應(yīng)。</p><p>　　2、將得到的硫醚氧化成亞砜，亞砜進(jìn)一步氧化成砜</p><p>　　MCPBA （間氯過氧苯甲酸）

63、氧化硫醚的摩爾比為1:1，MCPBA用量不足，氧化不完全，產(chǎn)物中可能含有氧化硫醚；MCPBA過量的話，產(chǎn)物中可能含有過氧化產(chǎn)物砜或吡啶N-氧化物，結(jié)構(gòu)如下：</p><p>　　MCPBA與氧化硫醚在氯仿中也均有一定的溶解度，因此也可以用氯仿作為反應(yīng)溶劑，乙酸乙酯也可以作為反應(yīng)溶劑。</p><p>　　得到的產(chǎn)物容易氧化分解，應(yīng)該避光于干燥陰涼處存放，分解易得產(chǎn)物如下：</p>

64、;<p><b>　　三、生產(chǎn)工藝過程</b></p><p>　　1、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑制備</p><p>　　重量配料比為硫醇:鹽酸鹽:氫氧化鈉:甲醇:水=1:1.23:0.5:1.76:1.78。</p><p>　　將硫醇、氫氧化鈉、甲醇和水按比例混合，

65、攪拌溶解后，加入鹽酸鹽，回流狀態(tài)下，滴加氫氧化鈉水溶液（氫氧化鈉:水=1:4），再回流反應(yīng)6h。</p><p>　　減壓蒸出甲醇，乙酸乙酯萃取殘留液三次，飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到棕紅色產(chǎn)物。重結(jié)晶，得白色固體氧化硫醚。收率80.5%。</p><p>　　2、將得到的硫醚氧化成亞砜，亞砜進(jìn)一步氧化成砜</p><p>　

66、　重量配料比為硫醚:間氯過氧甲苯:氯仿=1:0.52:26.06。</p><p>　　氧化硫醚溶于氯仿，將反應(yīng)液冷卻到-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液，室溫?cái)嚢?5min。</p><p>　　飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌反應(yīng)液，再用無水硫酸鎂干燥。</p><p>　　減壓濃縮至干，得到棕黑色產(chǎn)物，即得粗品。</p><p>　　

67、已氰處理粗品，得到白色粉末奧美拉唑。收率為67.4%</p><p>　　五 “三廢”處理及綜合利用</p><p>　　1、酸性堿性廢水：廢水合并，中和至規(guī)定PH值，靜置沉淀后排入</p><p><b>　　廢水管道。</b></p><p>　　2、硫化氫氣體：用濃堿液吸收處理。</p><p&

68、gt;　　3、回收容積的殘?jiān)毫枯^少，集中一定量后焚燒處理。</p><p>　　4、有機(jī)溶劑：本工藝所用有機(jī)溶劑如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等均可回收返回系統(tǒng)套用。</p><p>　　5、氯仿、乙酸乙酯、乙腈的回收：將氯仿或乙酸乙酯用水洗滌至中性，分去水層常壓蒸餾。氯仿60~62℃餾分，乙酸乙酯76~78 ℃餾分，乙腈81~83 ℃餾分。</p><p

69、>　　6、甲醇、乙醇、異丙醇的回收：用分餾塔蒸餾。甲醇64~65℃餾分，乙醇78~79 ℃餾分，異丙醇81~83 ℃餾分。</p><p><b>　　六 總結(jié)</b></p><p>　　經(jīng)過近一周的課程設(shè)計(jì)，從開始的搜集文獻(xiàn)資料，到最后的工藝文檔形成。時(shí)間雖短，但卻使我受益匪淺！</p><p>　　課程設(shè)計(jì)是一個(gè)團(tuán)隊(duì)的工作，團(tuán)隊(duì)需要

70、個(gè)人，個(gè)人也需要團(tuán)隊(duì)，必須發(fā)揚(yáng)團(tuán)隊(duì)合作精神，團(tuán)隊(duì)合作是我們能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成任務(wù)的必須保證，特別是我們在完成PPT的 時(shí)候。我們這次設(shè)計(jì)正好鍛煉了我們這一點(diǎn)，這在我們以后的生活中也是相當(dāng)寶貴的！</p><p>　　雖然我們在規(guī)定時(shí)間能完成的設(shè)計(jì)，但由于我們基礎(chǔ)知識和經(jīng)驗(yàn)的欠缺，整個(gè)設(shè)計(jì)還有許多不完善的地方，敬請老師指正，同時(shí)我會在今后的學(xué)習(xí)和工作中更加努力。</p><p>　　此次課程