制藥工藝奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),酸性,,奧美拉唑,為第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。其化學(xué)穩(wěn)定性好, 對(duì)組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強(qiáng)而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面, 比H2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優(yōu)點(diǎn)該藥無嚴(yán)重的副作用, 耐受性良好,適用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎等等，是目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強(qiáng)者之一,奧美拉唑是由瑞典Astra 公司研

2、究開發(fā)的, 于1988 年上市到1992 年已有65個(gè)國家批準(zhǔn)使用。1998-2000年, 按單一藥品銷售額計(jì)連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名2000年銷售額為46億美元國家“九五”計(jì)劃曾將該藥列為二類新藥開發(fā)項(xiàng)目。目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家有: 常州四藥制藥有限公司、海南三葉藥業(yè)有限公司、康恩貝金華生物制藥廠和華義精細(xì)化工(華東醫(yī)藥集團(tuán)) 等,蘭索拉唑Lansorprazole,“Me-too”的藥物日本開發(fā)，1992年法國上市抑制

3、胃酸分泌作用強(qiáng)于Omeprazole治療效果類似不良反應(yīng)相似，不能長期連續(xù)服用,三氟乙基氧基,,泮托拉唑鈉,美國開發(fā)1994年上市,雷貝拉唑(Rabeprazole),又名波利特,1997年上市,依索拉唑,2000年10月奧美拉唑?qū)＠狡谌鸬銩stra 公司推出單一光學(xué)活性體(S體), 吸收較奧美拉唑快,第二節(jié) 合成路線及其選擇,最早的合成專利報(bào)道于1979 年,,,,,,a,b,c,d,硫醚化合物,奧美拉唑,分析結(jié)構(gòu)

4、有4 條合成途徑,苯并咪唑,吡啶,亞磺?；?,a切斷,,a,,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽反應(yīng),+,,,㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成,㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成,方法1,反應(yīng)條件溫和，工藝成熟，為國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑采用的方法！,方法2,,1.Zn/HCl/CH3OH,2.CS2,一勺燴，收率94%條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價(jià)值,方法3

5、,,RNCS,,RNCS：異硫氰酸烯丙酯 異硫氰酸苯酯來源困難,C2H5OH,回流,總收率65%,㈡ 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成,㈡ 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成,方法1,,H2O2,HNO3/H2SO4,,,CH3ONa,,,SOCl2,Ac2O,方法2,,H2O2,HNO3/H2SO4,,,CH3ONa,1.(CH3)2SO4,2.(NH4)2S2

6、O8,,,SOCl2,㈢ 奧美拉唑的合成(Ⅰ),(R，S),Williamson醚合成法：鹵代烷與醇鈉或酚鈉鹽反應(yīng)生成醚。1.一般用伯鹵代烷；2.一般不用鹵代芳烴。,b切斷,,b,,二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反應(yīng),+,(R，S),,NaOH/C2H5OH,反應(yīng)條件和奧美拉唑的合成(Ⅰ)相似但兩原料來源困難，合成難度大，文獻(xiàn)資料少，實(shí)用價(jià)值不大,c 切斷,,,c,,三、4-甲基鄰苯二

7、胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應(yīng),+,(R，S),,NaIO4,,HCl,(7-23)化合物合成路線長，制備困難。使整個(gè)合成路線較長，后處理麻煩總收率低于奧美拉唑的合成(Ⅰ),(7-23),d切斷,,d,,四、5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng),,,+,,丁基鋰/HF,鎓鹽,奧美拉唑,制備困難,丁基鋰：價(jià)格昂貴。遇水和空氣分解，反應(yīng)條件

8、苛刻,,,第三節(jié) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生產(chǎn)工藝原理及其過程,,1.Ac2O,2.HNO3,,KOH/H2O,,,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,一、 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備,,1.Ac2O,2.HNO3,,KOH/H2O,㈠ 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備,1、工藝原理,乙?；Ｗo(hù)兩個(gè)作用：一、保護(hù)氨基防止氧化發(fā)生(芳伯胺、硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性條件下成銨鹽(NH

9、3+具有強(qiáng)吸電子作用，使氨基由鄰對(duì)位定位基變成間位定位基，減慢硝化反應(yīng)速度,,1.Ac2O,2.HNO3,乙?；诎被Ｗo(hù)中應(yīng)用較多穩(wěn)定性大于甲?；?，在酸性或堿性條件下水解可脫保護(hù)氨基的乙?；刹捎敏人岱?、酰氯法、酸酐法用乙酸酐進(jìn)行?；?，反應(yīng)是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理論量既可，亦高收率得到乙酰胺結(jié)構(gòu)。,,芳環(huán)上的硝基取代反應(yīng)時(shí)藥物合成中常見的反應(yīng)硝化劑有硝酸、硝酸與硫酸混合液（混酸）、硝酸鹽-硫酸以及硝酸-乙酸酐硝酸

10、作硝化劑，反應(yīng)中產(chǎn)生水而使硝酸稀釋，減弱至失去硝化能力，硝酸只適用高活性芳香族化合物的硝化,反應(yīng)機(jī)理,Ac2O/ H+,,HNO2,,,,HNO3,2、反應(yīng)條件與影響因素,⑴ 乙酸酐做?；瘎?，進(jìn)行芳胺的乙?；磻?yīng)，溫度為0-5℃，反應(yīng)在很短的時(shí)間內(nèi)即可完成。若溫度過高，可能產(chǎn)生二乙?；?⑵ 4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于對(duì)氨基苯甲醚，從反應(yīng)液中析出?？赏ㄟ^加熱方式，將析出的乙?；锶苡诜磻?yīng)液，自然冷卻下析出的細(xì)小結(jié)晶

11、，利于硝化反應(yīng)進(jìn)行完全。⑶ 提高硝化反應(yīng)溫度，利于加快硝化反應(yīng)速率(一勺燴收率84%),3、工藝過程,① 配料比：對(duì)氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：濃硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2② 操作方法：將對(duì)氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，攪拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，攪拌下結(jié)晶析出。冰浴冷卻下，加入濃硝酸，60-65 ℃保溫10min。冷卻至25 ℃，結(jié)晶完全析出后，抽濾，冰水洗滌至中性，干燥，得黃色結(jié)晶4-甲氧基-

12、2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%,㈡ 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備,1、工藝原理,,KOH/H2O,,－CH3COOK,2、反應(yīng)條件與影響因素,Claisen堿液176 g KOH溶于126mL水中，加甲醇至500 mL反應(yīng)中加水稀釋反應(yīng)液的目的是使水解完全,3、工藝過程,① 配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：堿液：水=1:1.86:1.56.② 操作方法：將7-10加到已經(jīng)配制好的堿液中，回流

13、15min后，加水，再回流15min,冷卻至0-5℃,抽濾，冰水洗滌三次，得磚紅色固體的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。,二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備,,,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,(一) 4-甲氧基鄰苯二胺的制備,1、工藝原理,Ar-NO2,,Ar-NH2,金屬Zn、Sn和Fe (酸性條件下)催化氫化水合肼硫化鈉,機(jī)理,金屬,,金屬,,金屬,,

14、金屬,,金屬,,H+,,H+,,H+,,Ar－N－OH,Ar－N=O,·,Ar－N－O,·,-,Ar－N－OH,-,Ar-NH2,2、反應(yīng)條件與影響因素,中和速度與溫度 注意中和速度，溫度不超過40℃，產(chǎn)物易氧化，溫度也不要低于20℃ ，否則鹽析出，影響萃取效果產(chǎn)物4-甲氧基鄰苯二胺性質(zhì)不穩(wěn)定遇空氣氧化，不易存放，現(xiàn)制現(xiàn)用,3、工藝過程,① 配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：濃HCl=

15、1:4.57:7.45.② 操作方法：將SnCl2和濃HCl混合，攪拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3h。滴加40%氫氧化鈉溶液至pH為14，溫度不超過40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機(jī)溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結(jié)晶為4-甲氧基鄰苯二胺，收率為72%。,㈡ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備,1、工藝原理,,+,回流,乙氧基黃原酸鉀,,2、反應(yīng)條件與影響因素,原料摩爾比

16、乙醇原料又為溶劑,生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇鈉鹽，加酸游離析出,產(chǎn)生硫化氫，需要堿性水溶液吸收尾氣,3、工藝過程,攪拌下，將CS2和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加熱回流3h。加入活性碳，回流10min，趁熱過濾。濾液與70℃熱水混合，攪拌下滴加乙酸至pH為4-5，結(jié)晶析出，冷卻至5-10℃結(jié)晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結(jié)晶7-6，mp為254-256，收率為78%。,第四節(jié) 2

17、-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝原理及其過程,,H2O2,HNO3/H2SO4,,,CH3ONa,,,SOCl2,Ac2O,一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備,㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備,,H+,,+,+,2、反應(yīng)條件與影響因素,過氧乙酸和過氧化氫均為弱的氧化劑，需要強(qiáng)的反應(yīng)條件溫度80 ~90℃反應(yīng)時(shí)間24 h甲基相對(duì)穩(wěn)定用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。可除去多余的乙酸,

18、3、工藝過程,㈡ 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備,HNO3/H2SO4,,吡啶SP2雜化無苯環(huán)的π電子雜化,吡啶-N-氧化物：氧原子與雜環(huán)形成給電性的P- π共軛易進(jìn)行硝化反應(yīng)取代在雜原子N的對(duì)位,機(jī)理,HNO3/H2SO4,,,,高,很少,三個(gè)甲基供電子,2、反應(yīng)條件與影響因素,溫度溫度高，硝化加快副反應(yīng)增多(氧化、斷鍵、多硝化、硝基置換)為放熱反應(yīng)使用混酸為硝化劑,硫酸脫水值=,混酸中硫酸含量,(

19、混酸中含水量+硝化后生成水量),,3、工藝過程,將7-17和無水甲醇混合，加熱回流下，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室溫，加水稀釋反應(yīng)液，減壓回收甲醇，加水稀釋殘留液，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿后，得棕黃色固體7-18，回收率為80.6%。,㈡ 4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備,,,－NO2-,,CH3ONa,2、反應(yīng)條件與影響因素,4-硝基-2，

20、3，5-三甲基吡啶-N-氧化物與甲醇鈉摩爾比為1：1.5， 增加甲醇鈉的配比，提高4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的轉(zhuǎn)化率,產(chǎn)物易吸潮，干燥處存放,3、工藝過程,將7-17和無水甲醇混合，加熱回流下，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室溫，加水稀釋反應(yīng)液，減壓回收甲醇，加水稀釋殘留液，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿后，得棕黃色固體7-18，回收率為80.6%。,二

21、、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備,（一） 3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的制備1. 工藝原理,重排反應(yīng),質(zhì)子離去決定反應(yīng)速度,自由基歷程,離子對(duì)歷程,2、反應(yīng)條件與影響因素,重排反應(yīng)溫度為110℃，低于乙酸酐的沸點(diǎn)(目的) 水解反應(yīng)在氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行，回流3 小時(shí)，反應(yīng)完全,重排反應(yīng)為無水操作，微量水對(duì)脫質(zhì)子反應(yīng)不利，可阻斷反應(yīng)的進(jìn)行,重排反應(yīng)中乙酸酐為反應(yīng)物和溶劑，過量可回收套用，降低

22、成本,3、工藝過程,將7-18和乙酸酐混合，攪拌下于110反應(yīng)3h。減壓濃縮回收乙酸酐。將殘留液、甲醇、氫氧化鈉和水混合，加熱回流3h。減壓回收甲醇后，加水稀釋，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿，得棕黃色產(chǎn)品7-19，收率84.4%。,㈡ 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶鹽酸鹽的制備,,SOCl2,+SO2+HCl,機(jī)理,2、反應(yīng)條件及影響因素,,生成氯化亞硫酸酯的反應(yīng)為一個(gè)放熱反應(yīng)，溫度控制在

23、為0℃以下 氯代在室溫中進(jìn)行,注意無水操作,氯化亞硫酸酯、,SOCl2,3、工藝過程,攪拌下，將7-19的氯仿溶液降溫至-5℃，滴加二氯亞砜，溫度控制在0℃以下，滴畢，室溫?cái)嚢?h。減壓濃縮至干，將殘留物用異丙醇和無水乙醚的混合溶劑提純，得7-7白色結(jié)晶，mp:126-128，收率63.1%。,第五節(jié) 奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理及其過程,一、5-甲氧基-2-[（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑的制備

24、,,,NaOH,硫醇鈉,Williams反應(yīng)：制備醚,2、反應(yīng)條件及影響因素,,氫氧化鈉:(7-6):(7-7)=1.1:1:1，堿液略過量，使硫醇完全轉(zhuǎn)化為硫醇鈉,粗產(chǎn)品不經(jīng)提純直接用于下步反應(yīng),甲醇與水為混合溶劑，對(duì)(7-6)和(7-7)均有良好的溶解度，利于反應(yīng),3、工藝過程,重量配料比為7-6:7-7：氫氧化鈉：甲醇：水=1:1.23:0.50:1.76:1.78將7-6、甲醇、氫氧化鈉和水混合，攪拌溶解后，加入7-7，回流

25、狀態(tài)下，滴加堿液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反6h。減壓蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取殘留液三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕紅色產(chǎn)物。丙酮和水為溶劑重結(jié)晶，得到白色固體硫醚7-8收率為80.5%。,二、奧美拉唑的制備,1、工藝過程,(R，S),氧化劑可選用30%雙氧水、高碘酸鈉、叔丁基次氯酸酯等摩爾量成亞砜二摩爾量成砜,間氯過氧苯甲酸（MCPBA）,2、反應(yīng)條件及影響因素,,MCPBA等摩

26、爾量氧化成亞砜,MCPBA和（7-8）在氯仿、乙酸乙酯中有一定的溶解度，均可做溶劑,氧化劑過量副產(chǎn)物,(7-27),(7-28),產(chǎn)物易氧化分解，避光于干燥陰涼處存放,奧美拉唑純化不能采用加熱重結(jié)晶的方法,（7-29）,（7-30）,3、工藝過程,（7-8）溶于氯仿，將反應(yīng)液冷卻至-10℃以下，MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室溫?cái)嚢?5min。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮至

27、干，得棕黑色產(chǎn)物。用已腈處理粗品，得白色或幾乎白色粉末奧美拉唑7-1，mp:>154。C,收率67.4%。,第六節(jié) 原輔材料的制備與污染之治理,一、 2,3,5-三甲基吡啶的制備方法,+,,Zn-Cr-Al,380℃,占27.6%,副產(chǎn)物多，目標(biāo)產(chǎn)物收率低,方法1：chichibabian吡啶類化合物的合成法,方法2：Hantzsch吡啶類化合物的合成法,(7-31)(7-32)兩種原料來源困難,總收率59.4%,方法3：甲基化