氯沙坦的全合成工藝改進(jìn)研究.pdf

1、氯沙坦是首個(gè)上市的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有服藥方便、降壓作用顯著、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，氯沙坦一直是臨床治療高血壓的主要藥物。本文論述了高血壓的現(xiàn)狀及抗高血壓藥物的發(fā)展現(xiàn)狀和前景，在此基礎(chǔ)上，對(duì)氯沙坦的合成過(guò)程進(jìn)行了改進(jìn)研究。
　　(1)參考文獻(xiàn)報(bào)道的氯沙坦的合成方法，設(shè)計(jì)了以對(duì)氯甲苯、鄰氯苯腈為原料，通過(guò)制備格式試劑，三甲基氯硅烷和過(guò)渡金屬化合物無(wú)水氯化錳催化交叉偶聯(lián)兩步反應(yīng)合成了2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯(OTBN)

2、；以戊腈為起始原料在乙酰氯的作用下合成了1-甲氧基-1-亞胺戊烷，1-甲氧基-1-亞胺戊烷與氨基乙酸反應(yīng)合成了N-羧甲基戊脒，將N-羧甲基戊脒在三氯氧磷與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的作用下發(fā)生氯化和甲酰化反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?BCFI)。
　　(2)對(duì)無(wú)水氯化錳與三甲基氯硅烷催化格式試劑與鄰氯苯腈發(fā)生偶聯(lián)的反應(yīng)分別考察了原料配比和催化劑的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。通過(guò)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)優(yōu)化了反應(yīng)條件，在最佳

3、合成條件下合成2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯，收率可達(dá)86.1％。
　　(3)2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯在 N-溴代丁二酰亞胺(NBS)的作用下苯甲基發(fā)生溴的取代反應(yīng)，得到的一溴代產(chǎn)物與中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；溥蚪?jīng)過(guò) N-烷基化反應(yīng)、硼氫化鈉還原反應(yīng)及氰基四唑化反應(yīng)得到了目標(biāo)化合物氯沙坦，收率58.6%(以戊腈計(jì)算)。
　　在文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一條新的合成路線，克服了以往合成氯沙坦過(guò)程中對(duì)四唑化反應(yīng)產(chǎn)物的