青蒿琥酯自微乳的制備及評價.pdf

1、自微乳給藥系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS），是由油相、乳化劑及助乳化劑組成的一種新型制劑，該劑型口服后在體溫37℃環(huán)境條件下，通過胃腸道的蠕動自發(fā)形成粒徑在10-100 nm范圍內(nèi)的微乳，藥物被包裹在乳滴中，從而提高難溶性藥物的溶解度，而且自微乳可以通過淋巴吸收，克服首過效應(yīng)，確保藥物能夠均勻、快速的在胃腸道分布和吸收，顯著提高口服藥物的生物利用度。青蒿琥酯(Ar

2、tesunate，AS)是我國自主研發(fā)的青蒿素的衍生物成分，作為速效抗瘧藥，不但具有較好的抗瘧疾作用，而且毒副作用小，對多種瘧疾的治療療效顯著。近年來許多學(xué)者對青蒿琥酯的藥理作用進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)其具有抗損傷、抗肝纖維化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)以及抗脂肪化等多方面的作用。但由于其水溶性差、并且具有明顯的首過效應(yīng)和肝藥酶誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致其生物利用度較低。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴青蒿琥酯自微乳的處方篩選:考察青蒿琥酯在不同輔料中的平衡

3、溶解度、油相和乳化劑的配伍結(jié)果，利用偽三元相圖，確定處方組成并進(jìn)行優(yōu)化，最終確定處方為:乳化劑為Cremophor EL(54％)，助乳化劑為正丁醇(36％)，油相為EO(10％)，青蒿琥酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50mg/g。⑵青蒿琥酯自微乳的質(zhì)量評價：青蒿琥酯自微乳的外觀形態(tài)、粒徑和Zata電位，并對其進(jìn)行含量測定；考察青蒿琥酯自微乳的體外釋放行為，與原料藥相比，青蒿琥酯自微乳在30 min內(nèi)溶出達(dá)80％以上，而青蒿琥酯原料藥30 min溶出僅2

4、7％左右。青蒿琥酯自微乳能夠顯著提高青蒿琥酯的體外溶出；對自微乳乳化效率的影響因素進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同稀釋溫度、不同稀釋稀釋介質(zhì)和稀釋不同倍數(shù)后，自微乳的粒徑和自微乳化時間無明顯差別；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在不同條件下放置后，青蒿琥酯自微乳的外觀性狀、粒徑及含量同0天比較，均無明顯變化，可見AS-SMEDDS穩(wěn)定性良好。⑶青蒿琥酯自微乳在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn):采用雄性SD大鼠為實(shí)驗(yàn)動物，考察青蒿琥酯原料藥和青蒿琥酯自微乳在大鼠體內(nèi)的

5、藥代動力學(xué)性質(zhì)，兩者的藥動學(xué)參數(shù)Cmax、t1/2和AUC0→t分別為:（87.6±8.80）ng/mL和（421±41.6）ng/mL，（1.88±0.33)h和（1.48±0.17)h，（43.3±1.74)h· ng/mL和（282±17.7)hng/mL。其中，Cmax和AUC0→t存在顯著性差異(p＜0.01)。將青蒿琥酯制成自微乳制劑，其生物利用度顯著提高。⑷青蒿琥酯自微乳抗非酒精性脂肪肝(NAFLD)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn):采用高脂

6、飼料建立SD大鼠NAFLD模型，不同劑量青蒿琥酯自微乳灌胃治療后，結(jié)果顯示，模型組大鼠血清ALT、AST、TC、TG和TNF-α指標(biāo)明顯高于正常組，而指標(biāo)IL-10明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05或0.01);與模型組比較，青蒿琥酯自微乳各治療組血清學(xué)指標(biāo)ALT、AST、TC、TG和TNF-α明顯降低，IL-10顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05或0.01);肝臟病理檢查顯示，青蒿琥酯自微乳治療組肝細(xì)胞脂肪變性和炎性細(xì)