地塞米松眼用微乳凝膠的制備及評價.pdf

1、眼后段疾病如增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）、脈絡(luò)膜新生血管（CNV）和老年人糖尿病性視網(wǎng)膜黃斑病變（AMD）等是導(dǎo)致視覺障礙甚至失明的主要原因。由于血眼屏障、角膜屏障、血-房水屏障的存在使得各給藥方式都難以在眼后段組織達到有效的治療濃度。采用兩種或兩種以上的制劑手段制備復(fù)合體系已然成為眼部疾病治療研究的新趨勢：膠體給藥體系可與角膜糖蛋白結(jié)合形成藥物儲庫，促進藥物的高效傳遞以及眼后段的靶向輸送；環(huán)境敏感型凝膠由于溫度、離子強度、pH等

2、外界因素的改變，發(fā)生溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變，延緩藥物在眼前部的消除?；诖?，在本課題組地塞米松微乳研究基礎(chǔ)上，制備溫敏型原位凝膠及微乳凝膠，對比研究了地塞米松微乳、原位凝膠、微乳凝膠膠凝后理化性質(zhì)、動態(tài)流變學(xué)等性質(zhì)。采用無膜溶出模型以及半透膜體外釋放模型考察不同制劑中地塞米松體外釋放行為。對不同制劑刺激性及房水藥動學(xué)進行初步考察。
　　第一章以非生理條件下的流動性和模擬淚液稀釋生理條件下的膠凝能力為評價指標，考察了P407和P188作為

3、凝膠載體的溫敏性質(zhì)。泊洛沙姆P407溶液具有濃度依賴性，隨著濃度的增加，膠凝溫度降低；體溫條件下，單獨使用P407無法獲得理想的膠凝溫度，通過合并應(yīng)用泊洛沙姆同系物P188，可獲得具有適宜膠凝溫度的凝膠處方。生物黏附性聚合物聚卡波菲只需低濃度即表現(xiàn)高黏附性，因此，本文通過加入聚卡波菲、泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188共同為基質(zhì)制備適宜于眼部的溫敏型原位凝膠。
　　第二章冷溶法制備凝膠體系，微乳中位徑為（156.47±5.77）n

4、m，原位凝膠及微乳凝膠中位徑分別為（274.90±11.17）nm和（219.83±6.97）nm，將微乳制備成微乳凝膠體系，體系粒徑變大，但仍小于人眼可以耐受的最大粒度。DSC測試結(jié)果顯示，地塞米松以非結(jié)晶狀態(tài)包載于凝膠結(jié)構(gòu)中；紅外圖譜上1706-1622cm-1之間地塞米松三個特征吸收峰發(fā)生藍移及消失，地塞米松可能與凝膠基質(zhì)發(fā)生相互作用，而非簡單的物理混合。動態(tài)流變學(xué)結(jié)果表明，原位凝膠及微乳凝膠具備適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，體溫下即可形成凝

5、膠；34℃條件下，彈性模量G'和粘性模量G''及相角δ均具有頻率依賴性，微乳凝膠相對原位凝膠具有更低相角，表現(xiàn)出更佳的凝膠蠕變性質(zhì)。凝膠制劑較微乳具有更小的接觸角，角膜潤濕性強。
　　第三章地塞米松溶解度、脂/水分配系數(shù)均具有pH依賴性，pH增大，溶解度增大；脂/水分配系數(shù)則相反；pH對地塞米松離體角膜透過性無顯著性影響。離體角膜透過性評價中，微乳、原位凝膠6h累積透過量分別是水溶液的1.41倍和2.21倍，表觀滲透系數(shù)是水溶液的

6、2.56和4.84倍，微乳凝膠表觀滲透系數(shù)Papp是水溶液的5.22倍，呈現(xiàn)出顯著性差異（P＜0.05）。地塞米松原位凝膠、微乳、微乳凝膠透角膜釋藥均符合Riger-Peppas動力學(xué)特征，且n均大于0.85，其透角膜藥物釋放機制主要為骨架溶蝕型。凝膠溶蝕是影響藥物釋放的決定性因素，體外釋藥結(jié)果與凝膠的溶蝕過程基本一致；微乳凝膠對藥物釋放產(chǎn)生更為明顯的緩釋效果。
　　第四章多次給藥刺激性及眼部組織切片結(jié)果顯示，脂肪乳凝膠對家兔眼部

7、無明顯刺激性。微乳、原位凝膠、微乳凝膠在兔眼房水中藥動學(xué)參數(shù)顯示，原位凝膠、微乳凝膠峰濃度Cmax高于微乳，微乳凝膠與原位凝膠相比具有更高的AUC0→∞、MRT，表明微乳凝膠有利于克服角膜屏障，提高藥物眼內(nèi)通透性；微乳凝膠有助于在眼前形成藥物儲庫，提高生物利用度。
　　本文通過原位凝膠及微乳凝膠處方工藝篩選優(yōu)化、制劑特征評價、藥物釋放機制以及家兔房水藥物動力學(xué)的研究，表明微乳凝膠具備微乳有效提高地塞米松在體系中溶解度以及凝膠可延長