D-（-）-對(duì)羥基苯甘氨酸多晶型與晶型轉(zhuǎn)化研究.pdf

1、固體化學(xué)物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象可影響該物質(zhì)的穩(wěn)定性、生物利用度及物理化學(xué)性質(zhì)等性質(zhì)，而這些性質(zhì)的改變?cè)谝欢ǔ潭壬蠒?huì)影響產(chǎn)品的功能及應(yīng)用，多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為藥物研發(fā)過程中的重要內(nèi)容，其中不同晶型的結(jié)晶過程、表征方法、晶型轉(zhuǎn)化機(jī)理及控制條件更是成為了研究的難點(diǎn)。
　　D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸作為阿莫西林等β-內(nèi)酰胺類抗生素的關(guān)鍵中間體，市場(chǎng)前景廣闊。D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸在粉碎過程及貯存運(yùn)輸過程中，常會(huì)出現(xiàn)不同程度的結(jié)塊，影響產(chǎn)

2、品品質(zhì)。DSC分析顯示，粉碎后的D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸具有兩個(gè)吸熱峰，提示其可能具有多晶型現(xiàn)象。經(jīng)文獻(xiàn)查閱，國內(nèi)外對(duì)此均無報(bào)道。本文對(duì)D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸多晶型現(xiàn)象及晶型轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究，其主要內(nèi)容包括兩部分：
　?。?）D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸多晶型研究
　　采用熱重-差示掃描量熱法、X-射線粉末衍射法、紅外光譜法、拉曼光譜法對(duì)車間生產(chǎn)的 D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸產(chǎn)品進(jìn)行多晶型分析，發(fā)現(xiàn)D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸

3、存在兩種晶型，命名為A晶型和B晶型。進(jìn)而探究獲得A晶型和B晶型D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸單晶的方法，通過X-射線單晶衍射法對(duì)其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定，確定了兩種晶型晶體的晶胞參數(shù)，并對(duì)晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)分子堆積及氫鍵連接情況進(jìn)行了分析，同時(shí)采用Hirshfeld表面分析法對(duì)分子內(nèi)的弱相互作用以及其相對(duì)貢獻(xiàn)率、氫鍵作用等進(jìn)行了透徹分析。
　　此外，本研究采用平衡法考察了D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸的兩種晶型在純水中的溶解度以及A晶型在乙醇、乙二醇

4、、丙酮、乙酸乙酯、DMF、二甲基亞砜和丙酮-水混合溶劑中的溶解度。通過Apelblat簡(jiǎn)化經(jīng)驗(yàn)方程以及(CNIBS)/Redlich-Kister方程對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，均關(guān)聯(lián)良好。溶解度的測(cè)定為晶型轉(zhuǎn)化機(jī)理以及獲得目標(biāo)晶型途徑的研究提供了必要的基礎(chǔ)熱力學(xué)數(shù)據(jù)。
　?。?）D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)晶型研究
　　本研究定性考察了多種因素如溫度、壓力、晶種、溶劑體系等條件對(duì)D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸晶型轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)化速率的影響