聚乙二醇修飾聚氨基酸載體的構(gòu)建及應(yīng)用.pdf

1、大多數(shù)抗癌藥物具有溶解性差、毒副作用大的特點(diǎn)，其應(yīng)用受到了限制。建立合適的藥物傳輸體系可以提高藥效，降低藥物的毒副作用。聚氨基酸具有良好的生物相容性和生物可降解性，廣泛用于藥物載體領(lǐng)域，可以增加難溶性抗癌藥物的溶解性，同時(shí)通過(guò)對(duì)氨基酸側(cè)鏈豐富的基團(tuán)進(jìn)行改性可以更容易將患病部位辨識(shí)，從而療效增加的同時(shí)對(duì)器官組織的損傷減小。本文以氨基酸為主要原料，合成并構(gòu)建了聚乙二醇修飾的聚氨基酸嵌段共聚物膠束用于載藥，分析了聚合物膠束的物理化學(xué)性質(zhì)，研究

2、了聚合物結(jié)構(gòu)對(duì)載藥、釋藥性能的影響，并考察了膠束的細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取。
　　(1)以谷氨酸、苯丙氨酸為原料制備了相應(yīng)的氨基酸-N-羧酸酐(NCA)，并通過(guò)紅外光譜(FT-IR)、核磁氫譜(1H NMR)等手段表征了氨基酸-N-羧酸酐的化學(xué)結(jié)構(gòu)。利用單甲氧基聚乙二醇胺(Methoxypolyethylene glycols，mPEG)引發(fā)氨基酸-N-羧酸酐開環(huán)聚合制備了兩親性的三嵌段共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸-聚苯丙氨酸(mPEG-P

3、LGA-PPA)，通過(guò)改變聚合物中各組分的比例合成了一組具有不同結(jié)構(gòu)組成的聚合物。通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)測(cè)定了聚合物的分子量(Mn)和分子量分布(PDI)，F(xiàn)T-IR、1HNMR分析了聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。并選擇環(huán)狀肽c(RGDfk)為靶向片段修飾聚合物Mal-PEG-PLGA-PPA制備了具有靶向功能的聚合物c(RGDfk)-PEG-PLGA-PPA。
　　(2)運(yùn)用溶劑-反溶劑法制備了聚合物膠束，測(cè)定了膠束的臨界膠束濃度(CM

4、C)，掃描電鏡(SEM)結(jié)果表明聚合物在水中可自組裝成50～100nm的類球形膠束，而且在近中性條件下以“樹枝狀”或“迷宮狀”的形式規(guī)則排列;動(dòng)態(tài)光散射(DLS)與圓二色譜(CD)結(jié)果證明膠束具有pH響應(yīng)性，隨著從pH=7到pH=1變化，粒徑從135nm增加到2031nm，膠束開始出現(xiàn)團(tuán)聚現(xiàn)象，電位從-40.4mV升高到12.5mV，膠束的二級(jí)結(jié)構(gòu)中α螺旋的含量逐漸增加。
　　(3)以阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、索拉菲尼(

5、SFN)等抗癌藥物為模型藥物考察了聚合物的結(jié)構(gòu)對(duì)載藥性能、體外釋藥性能的影響。結(jié)果表明，隨著聚合物中疏水片段比例的增加，載藥量呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢(shì)。聚合物對(duì)三種藥物都有明顯的增溶緩釋效果，三種藥物的釋藥行為呈現(xiàn)不同的規(guī)律。其中，SFN載藥膠束的釋藥曲線呈現(xiàn)階梯型，緩控釋效果最為明顯;DOX載藥膠束的釋放速率較快，48h后接近完全釋藥;PTX載藥膠束的釋放曲線最緩慢，48h的累積釋藥率在20％左右;但總體上均呈現(xiàn)出載藥量越高，48h后累

6、積釋放率越低的釋藥規(guī)律?？疾炝瞬煌琾H條件下藥物的釋放曲線，發(fā)現(xiàn)釋放介質(zhì)的pH值對(duì)藥物的釋放有較大的影響。分析了三種藥物的釋藥機(jī)理。
　　(4)選用HeLa細(xì)胞考察了膠束的細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取。結(jié)果表明，空白膠束的細(xì)胞毒性較低，具有較好的生物相容性，濃度達(dá)到1000μg/mL，癌細(xì)胞存活率仍在80％以上;不同結(jié)構(gòu)的聚合物的細(xì)胞毒性不同，且SFN載藥膠束的細(xì)胞毒性較游離SFN藥物的毒性有所提高;同時(shí)載藥膠束可以快速有效的被HeLa細(xì)胞