聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-聚甲基丙烯酸-N,n-二乙氨基乙酯作為胰島素緩釋載體的研究.pdf

1、目的:
　　胰島素(insulin，INS)作為治療糖尿病的常用、必備藥物，存在生物膜滲透性差、半衰期短、易被胃腸道強(qiáng)酸、堿、酶滅活等缺陷，經(jīng)口服或其他非注射途徑給藥的生物利用度低，故臨床仍采取注射給藥的方式。但長期頻繁注射易造成峰谷濃度波動(dòng)大，患者順應(yīng)性差。因此，為了發(fā)揮INS理想的治療效果，研究合適的藥物載體，發(fā)展INS緩控釋給藥體系是極其有必要的。故本文設(shè)計(jì)了一種pH敏感兩親性三嵌段聚合物，研究了其作為INS載體的載藥、釋藥

2、性能以及體內(nèi)降血糖活性，以期為INS的緩控釋制劑開發(fā)提供參考。
　　方法:
　　1.結(jié)合ROP和ATRP反應(yīng)合成不同分子量的三嵌段聚合物，并用FT-IR和1H-NMR表征結(jié)構(gòu)，芘熒光探針法測定臨界聚集濃度(CAC);
　　2.采用納米沉淀技術(shù)制備載INS納米粒，動(dòng)態(tài)光散射法(DLS)測定粒徑，透射電鏡(TEM)觀察粒子形態(tài);
　　3.BCA法考察載藥情況和體外釋放行為，并以7個(gè)藥物釋放模型進(jìn)行擬合、分析，初步探討

3、載INS納米粒的體外釋放機(jī)制;
　　4.MTT法考察聚合物納米粒對L929細(xì)胞的毒性;
　　5.建立STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，考察載INS納米粒的體內(nèi)降血糖效果。
　　結(jié)果:
　　1.FT-IR和1H-NMR結(jié)果確證了聚合物的結(jié)構(gòu)為聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-聚甲基丙烯酸-N,N-二乙氨基乙酯（mPEG-PCL-PDEAEMA），其分子組成與預(yù)期設(shè)計(jì)一致說明了合成方法穩(wěn)定可控。聚合物的CAC值比普通小分子表面活性劑低3

4、～6個(gè)數(shù)量級，表明其形成的納米粒具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。
　　2.聚合物自組裝行為具有pH敏感，形成的納米粒粒徑和形態(tài)會(huì)隨pH變化而改變。負(fù)載INS后納米粒的粒徑明顯增大，呈球形核殼結(jié)構(gòu)且粒徑分布均一。
　　3.載藥實(shí)驗(yàn)表明90％wt投料比組的包封率(EE％)和載藥率(DL％)顯著優(yōu)于70％wt(P＜0.001)、50％wt(P＜0.001)、20％wt(P＜0.001)，其最高EE％和DL％可達(dá)81.99±1.77％和42.

5、46±0.53％。體外釋放結(jié)果顯示載INS納米粒有良好的緩釋行為且呈現(xiàn)pH敏感性，在pH6.0釋放介質(zhì)中的釋藥速率明顯高于pH7.4。其中，pH6.0中的釋藥過程為Fick's擴(kuò)散，pH7.4中的釋藥過程為Fick's擴(kuò)散和骨架溶蝕。載INS納米粒在二者中的釋放行為均與Weibull模型擬合效果最好，提示制劑存在釋放延遲，并且增長聚合物的疏水鏈段能有效降低藥物突釋量，延緩釋放。
　　4.濃度≤0.4mg/ml時(shí)，聚合物納米粒對L9

6、29細(xì)胞無毒性。
　　5.與INS相比，載INS納米粒在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的緩釋效果且降血糖時(shí)間明顯延長。其中，INS-mPEG114-PCL86-PDEAEMA53納米粒組和INS-mPEG114-PCL114-PDEAEMA53納米粒組的降血糖時(shí)間可持續(xù)12h和48h，而INS組只能維持4h。
　　結(jié)論:
　　本文制得的聚合物載INS納米粒的理化性質(zhì)好，包封率和載藥率均較高，體外有良好緩釋且體內(nèi)降血糖時(shí)間明顯延長。故pH